第 46 章 神经细胞的分化与存活
在前一章中，我们描述了局部感应信号如何塑造神经管并建立神经系统的早期区域细分：脊髓、后脑、中脑
和前脑。在这里，我们将讨论这些区域内的祖细胞如何分化为神经元和神经胶质细胞（神经系统的 2 种主要细
胞类型）的问题。成熟的大脑包含数十亿个神经细胞和类似数量的以复杂模式排列的神经胶质细胞，但其前体
神经板最初仅包含排列在简单柱状上皮中的数百个细胞。仅从这一观察来看，神经细胞的生成及其向适当部位
的递送必须受到仔细调节。
我们首先讨论一些指定神经元和神经胶质细胞命运的分子。神经发生的基本机制赋予细胞共同的神经元特
性，这些特性在很大程度上独立于它们产生的神经系统区域或它们执行的特定功能。我们还描述了发育中的神
经元变得特化的机制，例如通过获得合成特定神经递质的机制。
接下来我们将讨论神经元如何从它们的起源位置传送到它们的最终目的地。一个共同的主题是：神经元经
常“出生”（即成为有丝分裂后）在远离它们最终到达的地方，例如，在大脑皮层或周围神经系统的神经节中。
这种距离需要精心设计的迁移机制，这些机制因神经元类型而异。
在神经元的身份和功能特性开始出现后，额外的发育过程决定了神经元是生还是死。值得注意的是，哺乳
动物神经系统中产生的大约一半神经元会因程序性细胞死亡而丢失。我们研究了调节神经元存活的因素以及广
泛的神经元丢失可能带来的好处。最后，我们描述了神经细胞中注定要被消除的核心生化通路。
46.1 神经祖细胞的增殖涉及对称和不对称细胞分裂
19 世纪后期的组织学家发现，靠近胚胎大脑脑室腔的神经上皮细胞表现出有丝分裂的特征。我们现在知道，
脑室周围的增殖区是中枢神经系统中神经细胞产生的主要场所。此外，增殖区中的新生细胞在从这些区域迁移
之前，通常会决定神经元或神经胶质细胞的命运。
在胚胎发育的早期阶段，神经管心室区的大多数祖细胞迅速增殖。这些早期神经祖细胞中有许多具有干细
胞的特性：它们可以产生更多的自身副本，这一过程称为自我更新，并且还可以产生分化的神经元和神经胶质
细胞。在后面的章节中，我们将描述最近的发现，即与胚胎干细胞相似的干细胞也存在于成人大脑中，并且可以
用于治疗目的（第 50 章）。
与其他类型的干细胞一样，神经祖细胞经历固定的细胞分裂程序。一种细胞分裂模式是对称的：神经干细
胞分裂产生 2 个干细胞，并以这种方式扩大增殖祖细胞的数量。随着神经上皮细胞的扩张，这种模式在最早时
期占主导地位。第二种模式是不对称的：祖细胞产生一个分化的子代和另一个保留其干细胞样特性的子代。该
模式保留但不扩增干细胞群。第三种模式导致产生 2 个不同的子代。在这种对称模式下，干细胞群被耗尽。如
图 46.1.1 所示，所有 3 种模式都已在体内胚胎大脑皮层和组织培养中生长的皮层细胞中发现。
对称和不对称细胞分裂的发生率受分裂细胞局部环境中信号的影响，从而可以控制自我更新或分化的概率。
环境因素可以通过 2 种基本方式影响祖细胞分裂的结果。它们可以以“指导性”的方式发挥作用，使分裂过程的
结果产生偏差，并导致干细胞以牺牲其他细胞为代价接受一种命运。或者它们可以以“选择性”方式发挥作用，
只允许某些细胞后代存活和成熟。
46.2 放射状胶质细胞充当神经祖细胞和结构支架
放射状胶质细胞是原始神经上皮中出现的最早的形态学上可区分的细胞类型。。它们的细胞体位于脑室区，
长突延伸至软膜表面。随着大脑变厚，放射状神经胶质细胞的突起仍然附着在脑室和软脑膜表面。神经元生成
完成后，许多放射状神经胶质细胞分化为星形胶质细胞。如图 46.2.1 所示，放射状神经胶质细胞的细长形状使
其处于有利位置，可以作为从脑室区出现的神经元迁移的支架。
心室区曾被认为包含 2 种主要细胞类型：放射状神经胶质细胞和一组作为神经元主要来源的神经上皮祖细
胞。最近，这种经典观点发生了巨大变化。一旦干细胞的对称分裂扩大了神经上皮细胞，这些细胞就会产生放射
46.2 放射状胶质细胞充当神经祖细胞和结构支架
1132 Part VII / Development and the Emergence of Behavior
不对称
祖细胞
神经元 少突细胞
对称
A 细胞的分裂策略
B
神
经元
胶质
细胞
祖
祖
祖
祖
Figure 46–1 Neural progenitor cells have different modes
of division.
A.Asymmetric and symmetric modes of cell division. A pro-
genitor cell (P) can undergo asymmetric division to generate
a neuron (N) and a glial cell (G), or a neuron and another pro-
genitor. This mode of division contributes to the generation
of neurons at early stages of development and of glial cells
at later stages, typical of many regions of the central nervous
system. Progenitor cells can also undergo symmetric division
to generate two additional progenitor cells or two postmitotic
neurons.
B.Time-lapse cinematography captures the divisions and dif-
ferentiation of isolated cortical progenitor cells in the rodent.
Lineage diagrams illustrate cells that undergo predominantly
asymmetric division, giving rise to neurons, or symmetric
division, giving rise to oligodendrocytes. (Adapted, with per-
mission, from Qian et al. 1998. Permission conveyed through
Copyright Clearance Center, Inc.)
transmembrane ligand Delta and its receptor Notch.
This signaling system was revealed in genetic stud-
ies in Drosophila. Neurons emerge from within a
larger cluster of ectodermal cells, called a proneural
region, all of which have the potential to generate
neurons. Yet within the proneural region, only cer-
tain cells form neurons; the others become epider-
mal support cells.
Delta and Notch are initially expressed at similar
levels by all proneural cells (Figure 46–3A). With time,
however, Notch activity is enhanced in one cell and
suppressed in its neighbor. The cell in which Notch
activity is highest loses the potential to form a neuron
and acquires an alternative fate. The binding of Delta
to Notch results in proteolytic cleavage of the Notch
cytoplasmic domain, which then enters the nucleus.
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1132 10/12/20 8:25 AM
神
经元
祖
祖
祖
神
经元
神
经元
图 46.1.1: 神经祖细胞具有不同的分裂模式。A. 细胞分裂的不对称模式和对称模式。祖细胞可以进行不对称分裂
以产生神经元和神经胶质细胞，或神经元和另一个祖细胞。这种分裂模式有助于在发育早期产生神经元，在后
期产生神经胶质细胞，这是中枢神经系统许多区域的典型特征。祖细胞也可以进行对称分裂以产生 2 个额外的
祖细胞或 2 个有丝分裂后神经元。B. 延时摄影捕捉啮齿动物中分离的皮层祖细胞的分裂和分化。谱系图说明主
要经历不对称分裂的细胞（产生神经元）或对称分裂（产生少突胶质细胞）
[390]
。
1000
46.3 神经元和神经胶质细胞的生成受 Delta-Notch 信号传导和基本螺旋-环-螺旋转录因子的调节
Chapter 46 / Differentiation and Survival of Nerve Cells 1133
Figure 46–2 Radial glial cells serve as precursors to neu-
rons in the central nervous system and also provide a scaf-
fold for radial neuronal migration. The nuclei of progenitor
cells in the ventricular zone of the developing cerebral cortex
migrate along the apical-basal axis as they progress through the
cell cycle. Left: During the G1 phase, the nuclei rise from the
inner (apical) surface of the ventricular zone. During the
S phase, they reside in the outer (basal) third of the ventricular
zone. During the G2 phase, they migrate apically, and mitosis
(M) occurs when the nuclei reach the ventricular surface. Right:
During cell division, radial glial cells give rise to postmitotic neu-
rons that migrate away from the ventricular zone using radial
glial cells as a guide.
放
射状
胶质细胞
神经元
脑
室带
放射
状神经胶质
顶
面
基底（软脑膜）表面
在动力间胞核移行
MG 2SG 1
放射状神经胶质细胞
分裂产生神经元
放射状神经胶质细胞上的神经元迁移
There, it functions as a transcription factor, regulating
the activity of a cascade of other transcription factors
of the basic helix-loop-helix (bHLH) family. The bHLH
transcription factors suppress the ability of the cell to
become a neuron and reduce the level of expression of
the ligand Delta (Figure 46–3B,C).
The initial difference in Notch levels between cells
may be small and in some cases stochastic (random).
Through this feedback pathway, however, these initial
minor differences are amplified to generate all-or-none
differences in the status of Notch activation and, con-
sequently, the fates of the two cells. This basic logic of
Delta-Notch and bHLH signaling has been conserved
in vertebrate and invertebrate neural tissues.
How does Notch signaling regulate neuronal and
glial production in mammals? At early stages in the
development of the mammalian cortex, Notch sign-
aling promotes the generation of radial glial cells by
activating members of the Hes family of bHLH tran-
scriptional repressors. Two of these proteins, Hes1 and
Hes5, appear to maintain radial glial cell character
by activating the expression of an ErbB class tyrosine
kinase receptor for neuregulin, a secreted signal that
promotes radial glial cell identity. The Notch ligand
Delta1 as well as neuregulin are expressed by newly
generated cortical neurons; thus, the radial glial cells
depend on feedback signals from their neuronal prog-
eny for continued production.
At later stages of cortical development, Notch
signaling continues to activate Hes proteins, but a
change in the intracellular response pathway results
in astrocyte differentiation. At this stage, the Hes pro-
teins work by activating a transcription factor, STAT3,
which recruits the serine-threonine kinase JAK2, a
potent inducer of astrocyte differentiation. STAT3 also
activates expression of astrocyte-specific genes such as
the glial-fibrillary acidic protein (GFAP).
The generation of oligodendrocytes, the second
major class of glial cells in the central nervous system,
follows many of the principles that control neuron
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1133 10/12/20 8:25 AM
图 46.2.1: 放射状胶质细胞作为中枢神经系统神经元的前体，也为放射状神经元迁移提供支架。发育中的大脑皮
层脑室区祖细胞的细胞核随着细胞周期的进展沿顶端-基底轴迁移。左图：在 G1 期，细胞核从心室区的内（顶
端）表面上升。在 S 期，它们位于心室区的外侧（基底）1/3。在 G2 期，它们向心尖迁移，当细胞核到达心室表
面时发生有丝分裂（M）。右图：在细胞分裂过程中，放射状神经胶质细胞产生有丝分裂后神经元，这些神经元
以放射状神经胶质细胞为向导从心室区迁移出去。
状神经胶质细胞。如图 46.2.1 所示，放射状胶质细胞除了在神经元迁移中发挥作用外，还作为祖细胞产生神经
元和星形胶质细胞。用荧光染料或病毒标记放射状神经胶质细胞表明它们的克隆后代包括神经元细胞和放射状
神经胶质细胞。这些发现表明放射状神经胶质细胞能够进行不对称和自我更新的细胞分裂，并作为有丝分裂后
神经元和星形胶质细胞的主要来源。
46.3 神经元和神经胶质细胞的生成受 Delta-Notch 信号传导和基本螺
旋-环-螺旋转录因子的调节
放射状神经胶质细胞如何决定自我更新、产生神经元或产生成熟的星形胶质细胞？这个问题的答案涉及一
个进化上保守的信号系统。
在果蝇和脊椎动物中，神经命运由细胞表面信号系统调节，该系统由跨膜配体 Delta 及其受体 Notch 组成。
这种信号系统在果蝇的遗传研究中得到揭示。神经元从更大的外胚层细胞簇中出现，称为原神经区，所有这些
细胞都有产生神经元的潜力。然而在原神经区内，只有某些细胞形成神经元；其他的则成为表皮支持细胞。
如图 46.3.1A 所示，Delta 和 Notch 最初由所有原神经细胞以相似水平表达。然而，随着时间的推移，Notch
活性在一个细胞中增强，而在其邻近细胞中抑制。Notch 活性最高的细胞失去了形成神经元的潜力，并获得了另
一种命运。Delta 与 Notch 的结合导致 Notch 细胞质结构域的蛋白水解切割，然后进入细胞核。在那里，它充当
转录因子，调节碱性螺旋环螺旋家族的其他转录因子级联的活性。如图 46.3.1B、C 所示，碱性螺旋环螺旋转录
因子抑制细胞成为神经元的能力并降低配体 Delta 的表达水平。
细胞间 Notch 水平的初始差异可能很小，在某些情况下是随机的。然而，通过这种反馈途径，这些最初的微
小差异被放大，在 Notch 激活状态上产生全有或全无差异，从而影响 2 个细胞的命运。Delta-Notch 和碱性螺旋
环螺旋信号的这种基本逻辑在脊椎动物和无脊椎动物的神经组织中得到保存。
1001
46.3 神经元和神经胶质细胞的生成受 Delta-Notch 信号传导和基本螺旋-环-螺旋转录因子的调节
1134 Part VII / Development and the Emergence of Behavior
A
B
C
Delta
Notch
无毛抑制器
分裂促进剂
Achaete-scute
成为神经元前体 成为支持细胞
Figure 46–3 Delta binds the receptor Notch
and determines neuronal fate.
A.At the onset of the interaction between two
cells, Delta engages the receptor Notch. Delta and
Notch are expressed at similar levels in each cell,
and thus their initial signaling strength is equal.
B.A small imbalance in the strength of Delta-
Notch signaling breaks the symmetry of the inter-
action. In this example, the left cell provides a
slightly greater Delta signal, thus activating Notch
signaling in the right cell to a greater extent.
On binding by Delta, the cytoplasmic domain of
Notch is cleaved to form a proteolytic fragment
called Notch-Intra, which enters the nucleus
of the cell and initiates a basic helix-loop-helix
(bHLH) transcriptional cascade that regulates
the level of Delta expression. Notch-Intra forms
a transcriptional complex with a bHLH protein,
suppressor of hairless, which binds to and acti-
vates the gene encoding a second bHLH protein,
enhancer of split. Once activated, enhancer of
split binds to and represses expression of the
gene encoding a third bHLH protein, achaete-
scute. Achaete-scute activity promotes expres-
sion of Delta. Thus, by repressing achaete-scute,
enhancer of split decreases transcriptional
activation of the Delta gene and production of
Delta protein. This diminishes the ability of the
cell on the right to activate Notch signaling in the
left cell.
C.Once the level of Notch signaling in the left
cell has been reduced, suppressor of hairless no
longer activates enhancer of split, and the level
of expression of achaete-scute increases, result-
ing in enhanced expression of Delta and further
activation of Notch signaling in the right cell. In
this way, a small initial imbalance in Delta-Notch
signaling is rapidly amplified into a marked asym-
metry in the level of Notch activation in the two
cells. In the mammalian central nervous system,
cells with high levels of Notch activation are
diverted from neuronal fates, whereas cells with
low levels of Notch activation become neurons.
and astrocyte production (Figure 46–4). Notch signal-
ing regulates the expression of two bHLH transcrip-
tion factors, Olig1 and Olig2, which have essential
roles in the production of embryonic and postnatal
oligodendrocytes.
Additional mechanisms exist to ensure that the
effects of Notch signals are avoided in cells des-
tined to become neurons. One involves a cytoplas-
mic protein called Numb. The key role of Numb in
neurogenesis was first shown in Drosophila, where
it determines the neuronal fate of daughter cells of
asymmetrically dividing progenitors. In the mam-
malian cortex, Numb is preferentially localized in
neuronal daughters and antagonizes Notch signal-
ing. Loss of Numb activity causes progenitor cells to
proliferate extensively. The inhibition of Notch sign-
aling results in the expression of several proneural
bHLH transcription factors, notably Mash1, neuro-
genin-1, and neurogenin-2. Neurogenins promote
neuronal production by activating downstream
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1134 10/12/20 8:25 AM
图 46.3.1: Delta 结合受体 Notch 并决定神经元的命运。A. 在 2 个细胞相互作用开始时，Delta 与受体 Notch 结合。
Delta 和 Notch 在每个细胞中的表达水平相似，因此它们的初始信号强度相等。B. Delta-Notch 信号强度的微小失
衡破坏了相互作用的对称性。在本例中，左侧细胞提供了稍大的 Delta 信号，从而更大程度地激活了右侧细胞中
的 Notch 信号。在与 Delta 结合后，Notch 的细胞质结构域被切割形成称为 Notch-Intra 的蛋白水解片段，该片段
进入细胞核并启动调节 Delta 表达水平的碱性螺旋环螺旋转录级联。Notch-Intra 与碱性螺旋环螺旋蛋白（无毛抑
制因子）形成转录复合物，它结合并激活编码第二个碱性螺旋环螺旋蛋白（分裂增强子）的基因。一旦被激活，
分裂增强子就会结合并抑制编码第三种碱性螺旋环螺旋蛋白 achaetescute 的基因的表达。Achaete-scute 活性促进
Delta 的表达。因此，通过抑制 achaete-scute，分裂增强子减少了 Delta 基因的转录激活和 Delta 蛋白的产生。这
削弱了右侧细胞激活左侧细胞 Notch 信号的能力。C. 一旦左侧细胞中的 Notch 信号水平降低，无毛抑制因子不
再激活分裂增强子，并且无毛壳细胞的表达水平增加，导致右侧细胞中 Delta 表达增强并进一步激活 Notch 信号
细胞。通过这种方式，Delta-Notch 信号中的最初的微小不平衡被迅速放大为 2 个细胞中 Notch 激活水平的显著
不对称。在哺乳动物中枢神经系统中，Notch 激活水平高的细胞会偏离神经元命运，而 Notch 激活水平低的细胞
成为神经元。
1002
46.3 神经元和神经胶质细胞的生成受 Delta-Notch 信号传导和基本螺旋-环-螺旋转录因子的调节
Notch 信号如何调节哺乳动物的神经元和神经胶质细胞的产生？在哺乳动物皮层发育的早期阶段，Notch 信
号通过激活碱性螺旋环螺旋转录抑制因子的 Hes 家族成员来促进放射状神经胶质细胞的生成。其中 2 种蛋白质
Hes1 和 Hes5 似乎通过激活神经调节蛋白的 ErbB 类酪氨酸激酶受体的表达来维持放射状神经胶质细胞的特征，
神经调节蛋白是一种促进放射状神经胶质细胞特性的分泌信号。Notch 配体 Delta1 以及神经调节蛋白由新生成
的皮层神经元表达；因此，放射状神经胶质细胞依赖于来自其后代神经元的反馈信号来持续生产。
在皮层发育的后期阶段，Notch 信号继续激活 Hes 蛋白，但细胞内反应途径的变化导致星形胶质细胞分化。
在这个阶段，Hes 蛋白通过激活转录因子 STAT3 发挥作用，STAT3 募集丝氨酸-苏氨酸激酶 JAK2，这是一种有
效的星形胶质细胞分化诱导剂。STAT3 还激活星形胶质细胞特异性基因的表达，例如神经胶质纤维酸性蛋白。
如图 46.3.2 所示，少突胶质细胞（中枢神经系统中第二大类神经胶质细胞）的产生遵循许多控制神经元和
星形胶质细胞生成的原则。Notch 信号调节 2 个碱性螺旋环螺旋转录因子 Olig1 和 Olig2 的表达，它们在胚胎和
出生后少突胶质细胞的产生中具有重要作用。
Chapter 46 / Differentiation and Survival of Nerve Cells 1135
Figure 46–4 Notch signaling
regulates the fate of cells in
the developing cerebral cortex.
Notch signaling has several roles in
cell differentiation in the develop-
ing cerebral cortex. Activation of
Notch signaling in glial progenitor
cells results in differentiation of
the cells as astrocytes and inhibits
differentiation as oligodendrocytes
(left pathway). Notch signaling
also inhibits progenitor cells from
differentiating into neurons (right
pathway). (Photo of oligodendro-
cyte reproduced, with permission,
from David H. Rowitch; photo of
astrocyte reproduced, with permis-
sion, from SAASTA on behalf of
photographers Edward Nyatia and
Dirk Michael Lang; photo of neuron
reproduced, with permission, from
Masatoshi Takeichi.)
干细胞
神经元
星形胶质细胞
胶质祖细胞
神经元
祖细胞
少突胶质
祖细胞
Notch
信号
抑制
Notch 信号
促进
少突胶质细胞
Notch 信号
抑制
bHLH proteins such as neuroD, and they block the
formation of astrocytes by inhibiting JAK and STAT
signaling.
Although Delta-Notch signaling and bHLH tran-
scription factor activators lie at the heart of the decision
to produce neurons or glial cells, several additional
transcriptional pathways augment this core molecular
program. One important transcription factor, REST/
NRSF, represses the expression of neuronal genes in
neural progenitors and glial cells. REST/NRSF is rap-
idly degraded as neurons differentiate, permitting the
expression of neurogenic bHLH factors and other neu-
ronal genes. Homeodomain transcription factors of the
SoxB class also play an important role in maintaining
neural progenitors by blocking neurogenic bHLH pro-
tein activity. The differentiation of neurons therefore
requires the avoidance of REST/NRSF and SoxB pro-
tein activity.
The Layers of the Cerebral Cortex Are
Established by Sequential Addition of
Newborn Neurons
The ventricular zone in the most anterior portion of
the mammalian neural tube gives rise to the cerebral
cortex in a series of steps. Cells from the ventricular
zone, which is on the apical edge of the neuroepithe-
lium, initially migrate basally to form a subventricu-
lar zone, which houses a set of progenitor cells with
a more restricted set of fates. Next to form is an inter-
mediate zone, through which newly formed neurons
migrate, and a preplate, which houses the earliest-
born neurons. Additional neurons migrate to form a
layer called the cortical plate, which lies within the
preplate. The cortical plate thereby divides the pre-
plate into an apical subplate and a basal marginal
zone (Figure 46–5A).
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1135 10/12/20 8:25 AM
图
46.3.2
: Notch
信号调节大脑皮层发育中细胞的命运。
Notch
信号在发育中的大脑皮层的细胞分化中具有多种
作用。神经胶质祖细胞中 Notch 信号的激活导致细胞分化为星形胶质细胞并抑制分化为少突胶质细胞（左通路）。
Notch 信号还抑制祖细胞分化为神经元（右通路）。
存在额外的机制来确保在注定成为神经元的细胞中避免 Notch 信号的影响。其中一个涉及称为 Numb 的细
胞质蛋白。Numb 在神经发生中的关键作用首先在果蝇中得到证实，它决定了不对称分裂祖细胞的子细胞的神经
1003
46.4 大脑皮层的层数是通过新生神经元的顺序添加而建立的
元命运。在哺乳动物皮层中，Numb 优先定位于神经元子细胞并拮抗 Notch 信号传导。Numb 活性的丧失导致祖
细胞大量增殖。Notch 信号传导的抑制导致几种原神经碱性螺旋环螺旋转录因子的表达，特别是 Mash1、神经元
素-1 和神经元素-2。Neurogenins 通过激活下游碱性螺旋环螺旋蛋白（如 neuroD）来促进神经元的产生，并且它
们通过抑制 JAK 和 STAT 信号传导来阻止星形胶质细胞的形成。
尽管 Delta-Notch 信号和碱性螺旋环螺旋转录因子激活剂是决定产生神经元或神经胶质细胞的核心，但一些
额外的转录通路增强了这一核心分子程序。一种重要的转录因子神经元限制性沉默因子抑制神经祖细胞和神经
胶质细胞中神经元基因的表达。神经元限制性沉默因子随着神经元分化而迅速降解，从而允许神经源性碱性螺
旋环螺旋因子和其他神经元基因的表达。SoxB 类的同源域转录因子也通过阻断神经源性碱性螺旋环螺旋蛋白活
性在维持神经祖细胞中发挥重要作用。因此，神经元的分化需要避免神经元限制性沉默因子和 SoxB 蛋白活性。
46.4 大脑皮层的层数是通过新生神经元的顺序添加而建立的
哺乳动物神经管最前部的脑室区通过一系列步骤产生大脑皮层。位于神经上皮顶端边缘的脑室区的细胞最
初向基底部迁移形成脑室下区，其中包含一组命运更受限制的祖细胞。紧接着形成的是一个中间区，新形成的
神经元通过它迁移，还有一个前皮层板，它容纳最早出生的神经元。其他神经元迁移形成一层称为皮层板的层，
该层位于前板内。因此，如图 46.4.1A 所示，皮层板将前板分为顶端亚板和基底边缘区。
一旦进入皮层板，神经元就会组织成明确的层。神经元所在的层与神经元的生日精确相关，该术语指的是
分裂的前体细胞经历最后一轮细胞分裂并产生有丝分裂后神经元的时间。从脑室和脑室下区迁移并在早期阶段
离开细胞周期的细胞会产生安置在皮层最深层的神经元。在逐渐晚些阶段退出细胞周期的细胞会迁移更长的距
离并经过较早出生的神经元，然后安置在皮层的更表层。因此，如图 46.4.1B 所示，大脑皮层中神经元的分层遵
循先内后外的规则。
46.5 神经元从它们的起源位置长距离迁移到它们的最终位置
神经元从皮层脑室区向皮层板的迁移遵循称为径向迁移的过程。在这种模式下，神经元沿着放射状神经胶
质细胞的长而无分支的过程移动以到达它们的目的地。相反，中间神经元通过称为切向迁移的过程从皮层下位
点进入皮层。我们依次讨论这些模式，然后描述第三种迁移策略，即自由迁移，它在周围神经系统中占主导地
位。
46.5.1 兴奋性皮层神经元沿神经胶质指南径向迁移
1970 年代皮层发育的经典解剖学研究提供的证据表明，在心室区产生的神经元沿着放射状神经胶质纤维的
通路迁移到它们的固定位置。放射状神经胶质细胞作为放射状神经元迁移的主要支架。它们的细胞体靠近脑室
表面，产生横跨发育中脑壁宽度的细长纤维。如图 46.5.1 所示，每个放射状神经胶质细胞在脑室区的顶面都有一
个基底端足，并在软脑膜表面有多个端足终止。放射状神经胶质支架在灵长类动物皮层的发育中尤为重要，随
着皮层的扩张，神经元需要长距离迁移。在最终分化为星形胶质细胞之前，单个放射状神经胶质细胞支架可以
支持多达 30 代的皮层神经元迁移。
是什么力和分子为放射状神经胶质细胞的神经元迁移提供动力？神经元离开细胞周期后，其前导突缠绕在
放射状神经胶质细胞的轴周围，其细胞核在前导突的细胞质内易位。尽管迁移神经元的主导过程缓慢而稳定地
延伸，但由于细胞骨架的复杂重排，细胞核以间歇、逐步的方式移动。微管状晶格在细胞核周围形成一个笼子；
如图 46.5.2A 所示，细胞核的运动依赖于称为基体的中心体样结构，微管系统从基体投射到主导过程中，提供细
胞核移动的轨道。
沿放射状胶质细胞的神经元迁移也涉及细胞之间的粘附相互作用。诸如整合素的粘附受体促进放射状神经
胶质细胞上的神经元延伸。然而，神经元沿神经胶质纤维的迁移不同于生长锥驱动的轴突延伸（第 47 章）。在
1004
46.5 神经元从它们的起源位置长距离迁移到它们的最终位置
1136 Part VII / Development and the Emergence of Behavior
C
野生型（晚）
第一次生成
最后生成
B 皮层细胞遵循“先内后外”最后生成的迁移模式
络丝蛋白
突变型
双皮质素
突变型
I
II
III
IV
V
VI
VI
V
IV
III
II
SP
WM
VZ
WM
VZ
WM
VZ
SP
MZ
CP
VZ
A 神经元生成时间表
15.514.513.512.5 16.511.510.5
胚胎期
I
II / III
IV
V
VI
SVZ
SP
WM
VZ
PP
IZ
MZ
VZ
17.5
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1136 10/12/20 8:25 AM
图 46.4.1: 胚胎大脑皮层内神经元的迁移导致分层皮层组织
[391]
。A. 这种神经发生的时间序列适用于小鼠大脑皮
层。在胚胎发育的最后 5 天，神经元开始在皮层板中积累。在皮层板内，神经元在进入表层之前填充在深层。B.
在正常皮层发育过程中，神经元在进入皮层板时使用放射状胶质细胞作为迁移支架。当它们接近软膜表面时，神
经元停止迁移并从放射状神经胶质细胞中分离出来。这种由内而外有序的神经元迁移模式导致成熟大脑皮层中
形成 6 个神经元层，排列在白质和亚板之间。C. 在缺乏功能性络丝蛋白的小鼠突变络丝蛋白中，皮层板中神经
元的分层被严重破坏并部分倒置。此外，整个皮层板在亚板下方发育。在双皮层突变体中，皮层变厚，神经元失
去其特征性的分层特性，并且某些层包含更少的神经元。在 Lis1 基因突变体中观察到类似的破坏，这是某些形
式的人类无脑畸形的基础。
1005
46.5 神经元从它们的起源位置长距离迁移到它们的最终位置
1138 Part VII / Development and the Emergence of Behavior
Figure 46–6 Neurons migrate along radial glial cells.After
their generation from radial glial cells, newly generated neurons
in the embryonic cerebral cortex extend a leading process that
wraps around the shaft of the radial glial cell, thus using the
radial glial cells as scaffolds during their migration from the
ventricular zone to the pial surface of cortex.
外表面
内表面
放射状
胶质细胞
心室增生区
迁移
神经元
引导过程
放射状
神经胶质
细胞
过程
拖尾过程
胚皮层
(Greek, smooth brain, referring to the characteristic
smoothing of the cortical surface in patients with the
disorder), neurons leave the ventricular zone but fail
to complete their migration into the cortical plate. As a
result, the mature cortex is typically reduced from six
to four neuronal layers, and the arrangement of neu-
rons in each remaining layer is disordered. Occasion-
ally, lissencephaly is accompanied by the presence of
an additional group of neurons in the subcortical white
matter. Patients with lissencephalies from mutations
in the Lis1 and doublecortin genes often suffer severe
intellectual disability and intractable epilepsy. The
Lis1 and doublecortin proteins have been localized
to microtubules, suggesting that they are involved in
microtubule-dependent nuclear movement, although
their precise functions in neuronal migration remain
unclear.
Mutations that disrupt the reelin signaling path-
way disrupt the final stage of neuronal migration
through the cortical subplate. The reelin protein is
secreted from the Cajal-Retzius cells, a class of neu-
rons found in the preplate and marginal zone. Signals
from these cells are crucial for the migration of cortical
neurons. In mice lacking functional reelin, neurons fail
to detach from their radial glial scaffolds and pile up
underneath the cortical plate, disobeying the inside-
out migratory rule. As a consequence, the normal lay-
ering of cell types is partially inverted and the marginal
zone is lost. Reelin acts through cell-surface receptors
that include the ApoE receptor 2 and the very-low-
density lipoprotein receptor. The binding of reelin to
these receptors activates an intracellular protein, Dab1,
which transduces reelin signals. Not surprisingly, the
loss of proteins that transduce reelin signals produces
similar migratory phenotypes.
Cortical Interneurons Arise Subcortically and
Migrate Tangentially to Cortex
Progenitor cells in the cortical ventricular zone were ini-
tially believed to give rise to all cortical neurons. How-
ever, as better molecular labels for distinct neuronal
types became available, it was found that interneurons
arise in the ventricular zone of subcortical structures.
Most of them originate in regions of the ventral telen-
cephalon called the ganglionic eminences (Figure 46–8).
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1138 10/12/20 8:25 AM
图 46.5.1: 神经元沿着放射状神经胶质细胞迁移。在从放射状胶质细胞生成后，胚胎大脑皮层中新产生的神经元
延伸了一个围绕放射状胶质细胞轴的主导过程，因此在它们从脑室区迁移到软脑膜表面的过程中使用放射状胶
质细胞作为支架皮层。
核转移
中心体
核
放射状胶质细胞
A
B
前缘延伸
后缘回缩
Lis1
Ndel1
γ-Tub
Lis1
Dcx
Ndel1
Dynein
Lis1
Dcx
γ-Tub
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1139 10/12/20 8:25 AM
图 46.5.2: 细胞骨架蛋白为神经元沿放射状神经胶质细胞的迁移提供动力。A. 微管细胞骨架在神经元迁移中具有
重要作用。微管将细胞核包裹在笼状结构中。在有吸引力和排斥性的细胞外引导信号的控制下，沿径向神经胶
质细胞的迁移涉及神经元在运动方向上的前导过程的延长。这些信号调节微管相关蛋白 Ndel1 和 Lis1 基因（动
力蛋白运动复合体的 2 个组分）和双皮质素的磷酸化状态，它们共同稳定微管细胞骨架
[392]
。B. 微管通过一系列
蛋白质附着在中心体上，这些蛋白质是神经元迁移障碍的破坏目标。
1006
46.5 神经元从它们的起源位置长距离迁移到它们的最终位置
神经元迁移中，主导过程缺乏代表生长锥的结构化肌动蛋白丝，更类似于延伸的树突，这是圣地亚哥 · 拉蒙-卡
哈尔首先做出的推论。
如图 46.4.1C 所示，皮层神经元迁移和安置程序的中断是许多人类皮层病理学的基础。例如，在无脑畸形
（希腊语，光滑脑，指的是患有这种疾病的患者皮层表面的特征性平滑）中，神经元离开脑室区但未能完成向皮
层板的迁移。结果，成熟的皮层通常从 6 层神经元减少到 4 层，并且剩余各层中神经元的排列是无序的。有时，
无脑畸形伴随着皮层下白质中存在一组额外的神经元。Lis1 基因和双皮质素基因突变导致的无脑畸形患者通常
患有严重的智力障碍和顽固性癫痫。Lis1 基因和双皮质素蛋白定位于微管，这表明它们参与了微管依赖性核运
动，尽管它们在神经元迁移中的确切功能仍不清楚。
破坏络丝蛋白信号通路的突变会破坏神经元迁移通过皮层亚板的最后阶段。络丝蛋白由卡-雷氏细胞分泌，
卡-雷氏细胞是在前板和边缘区发现的一类神经元。来自这些细胞的信号对于皮层神经元的迁移至关重要。在缺
乏功能性络丝蛋白的小鼠中，神经元无法从其放射状神经胶质支架上分离并堆积在皮层板下方，这违反了由内
向外的迁移规则。结果，细胞类型的正常分层被部分反转并且边缘区丢失。络丝蛋白通过细胞表面受体起作用，
包括载脂蛋白 E 受体 2 和极低密度脂蛋白受体。络丝蛋白与这些受体的结合会激活细胞内磷脂蛋白受体 Dab1，
该蛋白可转导络丝蛋白信号。毫不奇怪，转导络丝蛋白信号的蛋白质丢失会产生类似的迁移表现型。
46.5.2 皮层中间神经元在皮层下出现并切向迁移到皮层
最初认为皮层脑室区的祖细胞产生了所有皮层神经元。然而，随着针对不同神经元类型的更好分子标记的
出现，人们发现中间神经元出现在皮层下结构的脑室区。如图 46.5.3 所示，它们中的大多数起源于称为神经节
隆起的腹侧端脑区域。
图 46.5.3: 前脑中间神经元在腹侧端脑中产生，并切向迁移到大脑皮层。在神经节隆突中产生的神经元迁移到前
脑的许多区域并安置，在那里它们分化为中间神经元。皮层中间神经元起源于内侧和尾部神经节隆起。在这些
区域产生的其他细胞向其他方向迁移，在海马体、纹状体、苍白球和杏仁核中填充中间神经元。外侧神经节隆起
产生迁移到纹状体和嗅球的细胞。迁移到球茎的细胞使用相邻的迁移细胞作为迁移的基质，这一过程称为链迁
移
[393]
。
内侧和中央隆起产生大部分皮层中间神经元，这些神经元从它们的起源部位向背侧迁移进入皮层。如图 46.4.1A 所
1007
46.6 结构创新和分子创新是人类大脑皮层扩展的基础
示，一些通过中间区域进入，而另一些则通过边缘区域进入。一旦它们到达特定的前后和中间位置，它们就会切
换到径向迁移模式，以行进最终距离到适当的层。神经节隆突中产生的不同神经元群在不同时间通过不同通路
迁移，从而导致神经元间群的多样性。时间和起源地、迁徙路线和最终命运之间的精确关系仍有待确定。尽管如
此，现在很清楚皮层神经元有 2 个来源：来自皮层心室区的兴奋性神经元和来自神经节隆起的中间神经元。
其他前脑结构中的中间神经元也来自神经节隆起，以及一些其他皮层下部位，例如视前区。从内侧和尾部
隆起向尾部迁移的细胞聚集在海马体中，而从这些区域向腹外侧迁移的细胞则聚集在基底神经节中。相比之下，
在外侧神经节隆起中产生的神经元向嘴侧迁移并贡献嗅球的球周和颗粒中间神经元。在这个嘴侧迁移流中，神
经元使用相邻的神经元作为迁移（链迁移）的基质。在成年大脑中，沿着嘴侧迁移流的神经元起源于纹状体的
室下区。
转录因子控制神经节隆起神经元的特性。同源异型结构域蛋白 Dlx1 和 Dlx2 由神经节隆突中的细胞表达。在
缺乏 Dlx1 和 Dlx2 活性的小鼠中，由此产生的神经元迁移扰动导致皮层中γ-氨基丁酸能中间神经元数量大幅减
少。其他转录因子导致神经节隆起之间的差异。例如，Nkx2.1 由内侧神经节隆起的细胞选择性表达。如果没有
它，在该区域产生的中间神经元具有通常在外侧和尾部神经节隆起中产生的特征。还有其他转录因子指定每个
神经节隆突内神经元亚群的不同特征。
这些转录因子指定的主要特征之一是新生中间神经元采取的迁移路径。由神经节隆起内和附近的细胞产生
的大量可溶性和细胞表面因子提供了排斥性信号，导致细胞从心室区排出，所谓的促动（运动促进）信号加速
了它们的迁移，而有吸引力的信号则可引导细胞的迁移。这些因子包括狭缝、信号蛋白和肝配蛋白，我们将在
第 47 章中遇到所有这些作为引导轴突到达其目标的分子。
46.5.3 周围神经系统中的神经嵴细胞迁移不依赖于支架
如图 46.5.4 所示，周围神经系统来源于神经嵴干细胞，是位于神经管和表皮外胚层边界的一小群神经上皮
细胞。诱导后不久，神经嵴细胞从上皮细胞转变为间充质细胞，并开始与神经管分离。然后它们迁移到全身的许
多部位。神经嵴细胞迁移不依赖于支架（即放射状神经胶质细胞或预先存在的轴突束），因此称为自由迁移。这
种形式的神经元迁移需要显著的细胞结构和细胞粘附变化，并且不同于中枢神经系统中的大多数迁移事件。
神经嵴迁移是由几个分泌因子家族促进和引导的。例如，骨形态发生蛋白对早期阶段的神经嵴诱导至关重
要（第 45 章），也是后期神经嵴迁移所必需的。神经上皮细胞暴露于骨形态发生蛋白会触发分子变化，将上皮
细胞转化为间充质状态，导致它们从神经管分层并迁移到外周。骨形态发生蛋白通过诱导转录因子的表达触发
神经嵴细胞的变化，特别是锌指蛋白蜗牛分子、鼻涕虫分子和扭曲分子，它们在促进上皮-间充质转化方面具有
保守作用。这些转录因子指导调节细胞骨架特性的蛋白质以及降解细胞外基质蛋白质酶的表达。这些酶使神经
嵴细胞能够分解围绕神经管上皮细胞的基底膜，使它们能够开始向外周的迁移之旅。
随着神经嵴细胞开始分层，它们的细胞粘附分子表达发生变化。粘附蛋白（尤其是钙粘蛋白）表达的改变允
许神经嵴细胞松开与神经管细胞的粘附接触并开始分层过程。神经嵴细胞也开始表达整合素，即细胞外基质蛋
白的受体，例如沿外周迁移路径发现的层粘连蛋白和胶原蛋白。
迁移的神经嵴细胞遇到的第一个结构是体节，即后来产生肌肉和软骨的上皮细胞。如图 46.5.4A 所示，神经
嵴细胞穿过每个体节的前半部分，但避开后半部分。迁移神经嵴细胞的延髓通道是由肝配蛋白 B 施加的，这些
蛋白集中在每个体节的后半部分。轴突导向因子提供一种排斥信号，该信号与神经嵴细胞上的酪氨酸蛋白激酶
受体
B
类酪氨酸激酶受体相互作用，以防止其入侵。保留在体节前巩膜切开器内的神经嵴细胞分化为背根神经
节的感觉神经元；那些在体节背部区域周围迁移的细胞接近皮肤并产生黑素细胞。
神经嵴分化成其各种衍生物取决于细胞在其旅程中收到的不同线索与沿头尾轴变化的内在倾向之间的复杂
相互作用。感觉神经元的发育在细胞从神经管移出时开始。这些细胞暴露于来自背神经管和体节的信号，这些信
号诱导神经发生素（碱性螺旋环螺旋家族的一种转录因子）的表达，进而促进感觉神经元的命运。如图 46.5.5 所
示，随后的影响使神经元多样化为多种感觉类型，例如伤害感受神经元和本体感受神经元。相反，那些遵循更内侧
和腹侧迁移路径的神经嵴细胞暴露于从背主动脉分泌的骨形态发生蛋白。它们表达碱性螺旋环螺旋因子 Mash1，
这导致它们分化为交感神经元。
1008
46.6 结构创新和分子创新是人类大脑皮层扩展的基础
1142 Part VII / Development and the Emergence of Behavior
肾上腺
髓质
A 迁移路径
B
最终位置
黑素细胞
背根神经节
交感神经节
50 微米
表皮
神经
嵴
神经管
脊索
体节
神经管
体节
脊索
主动脉
表皮
神经嵴细胞
Figure 46–9 Neural crest cell migration in the peripheral
nervous system.
A.A cross section through the middle part of the trunk of a
chick embryo shows the main pathways of neural crest cells.
Some cells migrate along a superficial pathway, just beneath
the ectoderm, and differentiate into pigment cells of the skin.
Others migrate along a deeper pathway that takes them
through the somites, where they coalesce to form dorsal root
sensory ganglia. Still others migrate between the neural tube
and somites, past the dorsal aorta. These cells differentiate into
sympathetic ganglia and adrenal medulla. The scanning electron
micrograph shows neural crest cells migrating away from the
dorsal surface of the neural tube of a chick embryo. (Micrograph
reproduced, with permission, from K. Tosney.)
B.Neural crest cells reach their final settling positions where
they complete differentiation.
glial cell to distinguish it from the canonical or inner
radial glia described above. Outer radial glia, unlike
inner radial glia, lack contact with the ventricular
surface and exhibit molecular differences from inner
radial glia. However, they are capable of generating
neurons and serving as a migratory guide. The massive
increase in their number in primates, and particularly
humans, provides a partial explanation for the increase
in the number of neurons in the human cerebral cortex.
How can human-specific developmental fea-
tures be analyzed experimentally? New methods of
molecular analysis are making it possible to compare
the proteins, transcripts, and genes of humans with
those of our close relatives, resulting in the discovery
of intriguing specializations. However, hypotheses
derived from these findings are difficult to test: Most
of the developmental studies we describe in these
chapters cannot be performed on humans, and even
nonhuman primates are difficult subjects for devel-
opmental analysis. A possible solution is the recently
devised “organoid” culture system.
Cells from adult skin can be reprogrammed to
become multipotential progenitors called induced
pluripotent stem cells (iPSCs) by methods that we
will discuss in Chapter 50. When placed into culture
under carefully controlled conditions and allowed
to expand in three dimensions (quite unlike conven-
tional two-dimensional cultures), they proliferate and
self-organize into structures that resemble the devel-
oping forebrain and exhibit species-specific features
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1142 10/12/20 8:25 AM
图 46.5.4: 周围神经系统中的神经嵴细胞迁移。A. 鸡胚躯干中部的横截面显示了神经嵴细胞的主要通路。一些细
胞沿着表层通路迁移，就在外胚层下方，并分化为皮肤的色素细胞。其他细胞沿着更深的路径迁移，穿过体节，
在那里它们结合形成背根感觉神经节。还有一些在神经管和体节之间迁移，经过背主动脉。这些细胞分化成交
感神经节和肾上腺髓质。扫描电子显微照片显示神经嵴细胞从鸡胚神经管的背面迁移出去。B. 神经嵴细胞到达
它们最终沉降位置，完成分化。
Chapter 46 / Differentiation and Survival of Nerve Cells 1143
Figure 46–10 Neural crest cells differentiate into sympa-
thetic and sensory neurons. The neuronal fates of trunk neu-
ral crest cells are controlled by transcription factor expression.
Expression of the basic helix-loop-helix (bHLH) protein Mash1
directs neural crest cells along a sympathetic neuronal path-
way. Sympathetic neurons can acquire noradrenergic or cholin-
ergic transmitter phenotypes depending on the target cells they
innervate and the level of gp130 cytokine signaling (see Figure
46–13). Two bHLH proteins, neurogenin-1 and -2, direct neural
crest cells along a sensory neuronal pathway. Sensory neurons
that express the transcription factor Runx1 and the tyrosine
kinase receptor TrkA become nociceptors; those that express
Runx3 and TrkC become proprioceptors. (Abbreviations: Ngn-1,
neurogenin-1; Ngn-2, neurogenin-2.)
Mash1
Phox2
Gata2/3
Mash1
神经嵴
细胞
感觉
神经元
Ngn2
Ngn1
交感
神经元
交感
前体
感觉
前体
伤害感受
神经元
本体感觉
神经元
胆碱能
交感
神经元
去甲肾上腺素能
交感
神经元
靶向衍生的
gp130 细胞因子
Runx1
和 TrkA
Runx3
和 TrkC
FoxS1
P
P
(Figure 46–11B). Most notably, organoids from human
cells contain a bilayered, large subventricular zone
with numerous outer radial glia, whereas organoids
from mouse cells contain a smaller subventricular zone
containing predominately conventional or inner radial
glia. These organoids can be used to elucidate the
development of at least some early aspects of human
cortical development.
Additional applications abound. One is to obtain
iPSCs from patients with brain disorders. Organoids
derived from such patients have features that may lead
to cortical malformations such as lissencephaly (see
Figure 46–5). The hope is that these organoids can be
used to elucidate disease mechanisms and eventually
test therapies. A second application is to compare orga-
noids derived from chimpanzee and human iPSCs.
This comparison provides a novel means of investi-
gating the most recent evolutionary innovations that
separate us from our closest living relatives.
Intrinsic Programs and Extrinsic Factors
Determine the Neurotransmitter Phenotypes
of Neurons
Neurons continue to develop after they have migrated
to their final position, and no aspect of their later dif-
ferentiation is more important than the choice of
chemical neurotransmitter. Neurons that populate the
brain use two major neurotransmitters: The amino
acid -glutamate is the major excitatory transmitter,
whereas γ-aminobutyric acid (GABA) is the major
inhibitory transmitter. Some spinal cord neurons use
another amino acid, glycine, as their inhibitory trans-
mitter. In the peripheral nervous system, sensory neu-
rons use glutamate, motor neurons use acetylcholine,
and autonomic neurons use acetylcholine or norepi-
nephrine. Smaller numbers of neurons use other trans-
mitters, such as serotonin and dopamine. The choice of
neurotransmitter determines which postsynaptic cells
a neuron can talk to and what it can say.
Neurotransmitter Choice Is a Core Component
of Transcriptional Programs of Neuronal
Differentiation
Distinct molecular programs are used to establish
neurotransmitter phenotype in different brain regions
and neuronal classes. We shall illustrate the general
strategy for assignment of amino acid neurotransmit-
ter phenotypes by focusing on neurons in the cerebral
cortex and cerebellum.
The cerebral cortex contains glutamatergic pyram-
idal neurons that are generated within the cortical
plate and rely on the bHLH factors neurogenin-1 and
neurogenin-2 for their differentiation. In contrast, as
discussed earlier in the chapter (see Figure 46–8), most
GABAergic inhibitory interneurons migrate into the
cortex from the ganglionic eminences; their inhibitory
transmitter character is specified by the bHLH protein
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1143 10/12/20 8:25 AM
图 46.5.5: 神经嵴细胞分化为交感神经元和感觉神经元。躯干神经嵴细胞的神经元命运由转录因子表达控制。碱
性螺旋环螺旋蛋白 Mash1 的表达指导神经嵴细胞沿着交感神经元通路。如图 46.5.6 所示，交感神经元可以获得
去甲肾上腺素能或胆碱能递质表现型，具体取决于它们支配的靶细胞和 gp130 细胞因子信号的水平。2 种碱性螺
旋环螺旋蛋白，神经元素-1 和神经元素-2，沿着感觉神经元通路引导神经嵴细胞。表达转录因子 Runx1 和酪氨
酸激酶受体 酪氨酸激酶 A 的感觉神经元成为伤害受体；那些表达 Runx3 和 酪氨酸激酶 C 的成为本体受体。
1009
46.6 结构创新和分子创新是人类大脑皮层扩展的基础
1146 Part VII / Development and the Emergence of Behavior
Figure 46–13 The target of sympathetic neurons deter-
mines neurotransmitter phenotype.Sympathetic neurons are
initially specified with a noradrenergic transmitter phenotype.
Most sympathetic neurons, including those that innervate car-
diac muscle cells, retain this transmitter phenotype, and their
terminals are packed with the dense-core vesicles in which nor-
epinephrine is stored. But the sympathetic neurons that inner-
vate sweat gland targets are induced to switch to a cholinergic
transmitter phenotype; their terminals become filled with the
small clear vesicles in which acetylcholine (ACh) is stored. Sweat
gland cells direct the switch by secreting members of the inter-
leukin cytokine family. Several members of this family, including
leukemia inhibitory factor and ciliary neurotrophic factor, are
potent inducers of cholinergic phenotype in sympathetic neurons
grown in cell culture. (Abbreviation: IL6, interleukin-6.)
(Micrographs reproduced, with permission, from S. Landis.)
Signals From Synaptic Inputs and Targets Can
Influence the Transmitter Phenotypes of Neurons
Because neurotransmitter phenotype is a core neu-
ronal property, it was long thought that transmitter
properties were fixed at the earliest stage of neuronal
differentiation. This view was challenged by studies
showing that the migratory pathway of a neural crest
cell exposes the cell to environmental signals that have
a critical role in determining its transmitter phenotype.
Most sympathetic neurons use norepinephrine as
their primary transmitter. However, those that inner-
vate the exocrine sweat glands in the footpads use
acetylcholine, and even these neurons express norepi-
nephrine when they first innervate the sweat glands
of the skin. Only after their axons have contacted the
sweat glands do they stop synthesizing norepineph-
rine and start producing acetylcholine.
When the sweat glands from the footpad of a new-
born rat are transplanted into a region that is normally
innervated by noradrenergic sympathetic neurons, the
synaptic neurons acquire cholinergic transmitter proper-
ties, indicating that cells of the sweat gland secrete factors
that induce cholinergic properties in sympathetic neurons.
Several secreted factors trigger the switch from a
noradrenergic to cholinergic phenotype in sympathetic
neurons. The sweat gland secretes a cocktail of interleu-
kin-6–like cytokines, notably cardiotrophin-1, leukemia
inhibitory factor, and ciliary neurotrophic factor. Sev-
eral aspects of neuronal metabolism that are linked to
transmitter synthesis and release are controlled by these
factors. The neurons stop producing the large dense-
core granules characteristic of noradrenergic neurons
and start making the small electron-translucent vesicles
typical of cholinergic neurons (Figure 46–13).
去甲肾上腺素
腺细胞
去甲肾上腺素能
（致密核心）
囊泡
胆碱能
（透明）
小泡
肌肉
细胞
白细胞介素
6类
细胞因子
乙酰
胆碱
去甲肾上腺素
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1146 10/12/20 8:25 AM
图 46.5.6: 交感神经元的目标决定了神经递质表现型。交感神经元最初被指定为具有去甲肾上腺素能递质表现
型。大多数交感神经元，包括那些支配心肌细胞的神经元，都保留了这种递质表现型，并且它们的末端充满了储
存去甲肾上腺素的致密核心囊泡。但是支配汗腺目标的交感神经元被诱导转换为胆碱能递质表现型；它们的末
端充满了储存乙酰胆碱的透明小囊泡。汗腺细胞通过分泌白细胞介素细胞因子家族成员来指导这种转换。这个
家族的几个成员，包括白血病抑制因子和睫状神经营养因子，是细胞培养中生长的交感神经元胆碱能表现型的
有效诱导剂。
1010
46.6 结构创新和分子创新是人类大脑皮层扩展的基础
46.6 结构创新和分子创新是人类大脑皮层扩展的基础
没有老鼠或猴子在读这本书。这在很大程度上是因为人类的大脑在质量和数量上都不同于我们最亲近的亲
戚。然而，大多数哺乳动物神经发育研究都是在小鼠身上进行的，小鼠大脑中的神经元数量比人脑少大约 1 千
倍，比研究最深入的非人灵长类动物恒河猴少 100 倍。然而，最近，新方法使得阐明导致人类大脑特别是大脑皮
层扩张的一些分子和结构特征成为可能。
如图 46.6.1A 所示，经典的解剖学研究表明，灵长类动物的皮层不仅比啮齿类动物的尺寸和厚度大得多，而
且具有更多的离散区域和更多层。此外，灵长类动物的神经元堆积密度高于小鼠，因此神经元数量的差异大于
仅从大小上预期的差异。灵长类动物扩张的一个主要贡献者是大量的神经元祖细胞。许多这些祖细胞是第二种
类型的放射状神经胶质细胞，称为外放射状神经胶质细胞，以将其与上述典型或内放射状神经胶质细胞区分开
来。与内放射状神经胶质细胞不同，外放射状神经胶质细胞缺乏与心室表面的接触，并表现出与内放射状神经
胶质细胞的分子差异。然而，它们能够产生神经元并充当迁徙指南。它们在灵长类动物，尤其是人类中数量的大
量增加，为人类大脑皮层神经元数量的增加提供了部分解释。
A
B
成熟
祖细胞区
皮层分层 成年结构
发育
Satb2
Ctip2
Pax6
猕猴
人类
老鼠
室下区
底板
脑室区
中间区
皮层板
边缘区
室下
内侧区
脑室区
内纤维层
皮层板
外纤维层
室下
外侧区
边缘区
I
IIIa
IIIb
IIIbβ
IIIc
II
IVa
IVb
Va
Vb
VIa
VIb
I
II / III
IV
V
VI
图 46.6.1: 增殖区的扩大有助于人类和其他灵长类动物的皮层特化。A. 啮齿类动物和人类的神经上皮细胞大小最
初都很小，但随着发育的进行，由于自我更新率的提高和人类祖细胞数量的增加，它们的相对大小显著不同。与
小鼠相比，灵长类脑室下区大大扩大并细分为内部和外部区域，其中包含大量放射状神经胶质细胞，这 2 个区域
都产生神经元。在小鼠中，几乎所有的放射状神经胶质细胞都属于内部类型
[394]
。B. 由人类诱导的多能干细胞产
生的类器官切片。在右侧的显微照片中，白线之间的区域被放大了。该部分用转录因子（Satb2、Ctip2 和配对盒
基因 6）的抗体染色，这些转录因子在人类皮层的特定层中选择性表达，表明类器官中形成了分层的皮层结构。
如何通过实验分析人类特有的发育特征？新的分子分析方法使得将人类与我们近亲的蛋白质、转录物和基
因进行比较成为可能，从而发现了有趣的专业化。然而，从这些发现中得出的假设很难检验：我们在这些章节中
描述的大多数发育研究不能在人类身上进行，甚至非人类灵长类动物也难以进行发育分析。一个可能的解决方
案是最近设计的“类器官”培养系统。
来自成人皮肤的细胞可以通过我们将在第 50 章中讨论的方法重新编程成为称为诱导性多功能干细胞的多
能祖细胞。如图 46.6.1B 所示，当在小心控制的条件下进行培养并允许在 3 个维度上扩展时（与传统的二维文化
截然不同），它们增殖并自我组织成类似于发育中的前脑的结构，并表现出物种特异性特征。最值得注意的是，
来自人类细胞的类器官包含一个双层的、大的脑室下区和许多外放射状神经胶质细胞，而来自小鼠细胞的类器
官包含一个较小的脑室下区，主要含有传统或内放射状胶质细胞。这些类器官可用于阐明人类皮层发育的至少
某些早期方面的发育。
其他应用比比皆是。一种是从患有脑部疾病的患者身上获取诱导性多功能干细胞。如图 46.4.1 所示，来自
1011
46.7 内在程序和外在因素决定神经元的神经递质表现型
此类患者的类器官具有可能导致皮层畸形的特征，例如无脑畸形。希望这些类器官可用于阐明疾病机制并最终
测试疗法。第二个应用是比较源自黑猩猩和人类诱导性多功能干细胞的类器官。这种比较提供了一种新的方法
来研究最近的进化创新，这些创新将我们与我们现存的最亲近的亲戚区分开来。
46.7 内在程序和外在因素决定神经元的神经递质表现型
神经元在迁移到其最终位置后继续发育，并且它们后期分化的任何方面都比化学神经递质的选择更重要。大
脑中的神经元使用 2 种主要的神经递质：氨基酸 l-谷氨酸是主要的兴奋性递质，而 γ-氨基丁酸是主要的抑制性
递质。一些脊髓神经元使用另一种氨基酸（甘氨酸）作为它们的抑制性递质。在周围神经系统中，感觉神经元使
用谷氨酸，运动神经元使用乙酰胆碱，自主神经元使用乙酰胆碱或去甲肾上腺素。较少数量的神经元使用其他
递质，例如 5-羟色氨和多巴胺。神经递质的选择决定了神经元可以与哪些突触后细胞交谈以及它可以说什么。
46.7.1 神经递质的选择是神经元分化转录程序的核心组成部分
不同的分子程序用于在不同的大脑区域和神经元类别中建立神经递质表现型。我们将通过关注大脑皮层和
小脑中的神经元来说明氨基酸神经递质表现型分配的一般策略。
大脑皮层含有谷氨酸能锥体神经元，这些神经元在皮层板内生成，并依赖
碱性螺旋环螺旋
因子
神经元素
-1
和神经元素-2 进行分化。
相反，如图 46.5.3 所示，正如本章前面所讨论的，大多数γ-氨基丁酸能抑制性中间神经元从神经节隆起迁移
到皮层；如图 46.7.1A 所示，它们的抑制性递质特性由碱性螺旋环螺旋蛋白 Mash1 以及 Dlx1 和 Dlx2 蛋白指定。
同样，小脑包含几种不同类别的抑制性神经元（浦肯野神经元、高尔基神经元、篮状神经元和星状神经元）
和两大类兴奋性神经元（颗粒神经元和大小脑核神经元）。这些抑制性和兴奋性神经元有不同的起源；γ-氨基丁
酸能神经元来自脑室区，而谷氨酸能神经元从菱形唇迁移到小脑。如图 46.7.1B 所示，γ-氨基丁酸和谷氨酸能神
经元的产生由 2 种不同的碱性螺旋环螺旋转录因子控制，胰腺特异转录因子 1Α 用于抑制性神经元，Math-1 用于
兴奋性神经元。这些碱性螺旋环螺旋因子由神经上皮细胞表达，但不由成熟神经元表达，这意味着神经元生成
之前就开始分化为谷氨酸能神经元和γ-氨基丁酸能神经元。
转录程序还决定了周围神经系统中的递质表现型。例如，骨形态发生蛋白通过诱导多种转录因子的表达来
促进去甲肾上腺素能神经元分化，这些转录因子包括碱性螺旋环螺旋蛋白 Mash1、同源域蛋白 Phox2 和锌指蛋
白 Gata2。相反，如图 46.5.5 所示，Runx 蛋白是感觉神经元谷氨酸能表现型的决定因素。
46.7.2 来自突触输入和目标的信号可以影响神经元的递质表现型
因为神经递质表现型是核心神经元特性，所以长期以来人们认为神经递质特性在神经元分化的最早阶段是
固定的。这一观点受到研究的挑战，研究表明神经嵴细胞的迁移通路使细胞暴露于环境信号，这些信号在决定
其递质表现型方面具有关键作用。
大多数交感神经元使用去甲肾上腺素作为它们的主要递质。然而，那些支配脚垫外分泌汗腺的神经元使用
乙酰胆碱，甚至这些神经元在首次支配皮肤汗腺时也会表达去甲肾上腺素。只有在它们的轴突接触到汗腺后，它
们才会停止合成去甲肾上腺素并开始产生乙酰胆碱。
当新生大鼠脚垫上的汗腺被移植到通常由去甲肾上腺素能交感神经元支配的区域时，突触神经元获得胆碱
能递质特性，表明汗腺细胞会分泌诱导交感神经元胆碱能特性的因子。
几种分泌因子触发交感神经元从去甲肾上腺素能表现型转变为胆碱能表现型。汗腺分泌类白细胞介素 6 细
胞因子的混合物，特别是心肌营养素 1、白血病抑制因子和睫状神经营养因子。与递质合成和释放相关的神经元
代谢的几个方面受这些因素控制。如图 46.5.6 所示，神经元停止产生去甲肾上腺素能神经元特有的大致密核心
颗粒，并开始产生胆碱能神经元典型的小电子半透明囊泡。
最近，越来越多的证据表明，中枢神经元的递质表现型也会受到包括激素和电活动等信号的影响。当胚胎
两栖动物神经元的自发活动增加时，一些运动神经元可以被重新指定合成和使用抑制性神经递质γ-氨基丁酸来
1012
46.7 内在程序和外在因素决定神经元的神经递质表现型
Chapter 46 / Differentiation and Survival of Nerve Cells 1145
Figure 46–12 The neurotransmitter phenotype of central
neurons is controlled by basic helix-loop-helix transcription
factors.
A.GABAergic and glutamatergic neurons in the cerebral cortex
are generated in different proliferative zones and are specified
by different basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factors.
Glutamatergic pyramidal neurons derive from the cortical
ventricular zone, and their differentiation depends on the activi-
ties of neurogenin-1 and -2. The differentiation of GABAergic
interneurons in the ganglionic eminences of the ventral telen-
cephalon depends on the bHLH protein Mash1. These neurons
migrate dorsally to supply the cerebral cortex with most of its
inhibitory interneurons.
B.GABAergic and glutamatergic neurons in the developing
cerebellum also derive from different proliferative zones and
are specified by different bHLH transcription factors. Gluta-
matergic granule cells migrate into the cerebellum from the
rhombic lip, settle in the inner granular layer, and are speci-
fied by the bHLH protein Math-1. GABAergic Purkinje neurons
migrate from the deep cerebellar proliferative zone, settle in
the Purkinje cell layer, and are specified by the bHLH protein
Ptf1a.
Mash1 (Figure 46–12A) as well as by the Dlx1 and Dlx2
proteins.
Similarly, the cerebellum contains several different
classes of inhibitory neurons (Purkinje, Golgi, basket,
and stellate neurons) and two major classes of excitatory
neurons (granule neurons and large cerebellar nucleus
neurons). These inhibitory and excitatory neurons
have different origins; GABAergic neurons derive from
the ventricular zone, whereas glutamatergic neurons
migrate into the cerebellum from the rhombic lip. The
generation of GABAergic and glutamatergic neurons is
controlled by two different bHLH transcription factors,
Ptf1a for inhibitory and Math-1 for excitatory neurons
Math-1
Ptf1a
神经元素-1
神经元素-2
bHLH 转录因子：
Mash1
B 小脑
A 大脑皮层
背侧
腹侧
浦肯野
细胞层
内颗粒
细胞层
谷氨酸能神经元
γ-氨基丁酸能神经元
(Figure 46–12B). These bHLH factors are expressed by
neuroepithelial cells but not by mature neurons, implying
that differentiation into glutamatergic and GABAergic
neurons is initiated prior to neuronal generation.
Transcriptional programs also determine the trans-
mitter phenotype in the peripheral nervous system.
For example, BMPs promote noradrenergic neuronal
differentiation by inducing the expression of a variety
of transcription factors that include the bHLH protein
Mash1, the homeodomain protein Phox2, and the zinc
finger protein Gata2. In contrast, Runx proteins are
determinants of the glutamatergic phenotype of sen-
sory neurons (Figure 46–10).
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1145 10/12/20 8:25 AM
图 46.7.1: 中枢神经元的神经递质表现型由基本的螺旋-环-螺旋转录因子控制。A. 大脑皮层中的γ-氨基丁酸能和
谷氨酸能神经元在不同的增殖区产生，并由不同的碱性螺旋环螺旋转录因子指定。谷氨酸能锥体神经元来源于
皮层脑室区，它们的分化取决于神经生成素-1 和神经生成素-2 的活性。腹侧端脑神经节隆突中γ-氨基丁酸能中
间神经元的分化取决于碱性螺旋环螺旋蛋白 Mash1。这些神经元向背侧迁移，为大脑皮层提供大部分抑制性中
间神经元。B. 发育中的小脑中的γ-氨基丁酸能和谷氨酸能神经元也来自不同的增殖区，并由不同的碱性螺旋环
螺旋转录因子指定。谷氨酸能颗粒细胞从菱形唇迁移到小脑，沉降在内颗粒层，由碱性螺旋环螺旋蛋白 Math-1
指定。γ-氨基丁酸能浦肯野神经元从小脑深层增殖区迁移，安置在浦肯野细胞层，并由碱性螺旋环螺旋胰腺特异
转录因子 1Α 重组蛋白。
1013
46.8 神经元的存活受来自神经元靶标的神经营养信号的调节
代替或与乙酰胆碱一起使用。相反，当活动减少时，一些抑制性神经元转而使用兴奋性神经递质谷氨酸与γ-氨
基丁酸一起使用或代替γ-氨基丁酸。突触后伴侣通常会表达新的受体，这些受体与释放到它们上的递质相对应。
这些切换在没有对神经元进行整体重新指定的情况下发生，最好被视为旨在将系统的整体活动保持在狭窄范围
内的稳态反应。
尽管中枢神经元中的这种递质转换在自然条件下可能很少发生，但活动依赖性神经递质可塑性可能是成人
神经系统中更常见的现象。例如，啮齿动物所在的光周期变化会导致大脑中负责维持昼夜节律的区域使用多巴
胺和生长抑素作为神经调节剂的神经元数量发生相互变化。在这种情况和其他情况下，神经递质转换对动物的
行为具有可衡量的影响，表明这一过程以及第 49 章中讨论的不太剧烈的突触变化被大脑用作对新环境的反应。
46.8 神经元的存活受来自神经元靶标的神经营养信号的调节
发育神经科学中更令人惊讶的发现之一是，胚胎神经系统中产生的大部分神经元最终在胚胎发育后期死亡。
同样令人惊讶的是，我们现在知道，细胞死亡的可能性在大多数动物细胞（包括神经元）中都是预先设定好的。
因此，关于生死的决定是神经元命运的各个方面。
46.8.1 神经生长因子的发现证实了神经营养因子假说
神经元的目标是神经元生存所必需的关键因素来源。在对背根神经节的研究中发现了靶细胞在神经元存活
中的关键作用。
在 1930 年代，塞缪尔 · 戴特威勒和维克多 · 汉堡发现，通过将额外的肢芽移植到目标区域，胚胎中感觉神
经元的数量会增加，而如果肢体目标被移除，则胚胎中感觉神经元的数量会减少。当时，这些发现被认为反映
了肢体对感觉神经元前体增殖和随后分化的影响。然而，在 1940 年代，丽塔 · 列维-蒙塔尔奇尼做出了惊人的观
察，即神经元的死亡不仅仅是病理学或实验操作的结果，而是发生在胚胎发育的正常程序中。列维-蒙塔尔奇尼
和汉堡继续证明，移除肢体会导致感觉神经元过度死亡，而不是减少其产生。
这些关于感觉神经元生死的早期发现很快扩展到中枢神经系统的神经元。汉堡发现，脊髓中产生的所有运
动神经元中大约有一半在胚胎发育过程中死亡。此外，如图 46.8.1A，B 所示，在类似于在感觉神经节上进行的实
验中，汉堡发现通过移除肢体可以增加运动神经元死亡，而通过添加额外的肢体可以减少运动神经元死亡。这些
发现表明，来自靶细胞的信号对于中枢神经系统和外周神经系统内神经元的存活至关重要。如图 46.8.1C 所示，
在某些情况下，操纵突触活动可能会通过调节靶细胞产生的信号类型或数量来影响死亡程度。我们现在知道，神
经元过度产生，随后出现神经元死亡时期的现象，这种现象在脊椎动物神经系统的大多数区域都会发生。我们
现在知道，脊椎动物神经系统的大部分区域都会发生神经元过度生成的现象，随后是神经元死亡阶段的阶段。
列维-蒙塔尔奇尼和汉堡的早期发现为神经营养因子假说奠定了基础。如图 46.8.2 所示，该假设的核心是神
经元靶点处或附近的细胞分泌少量必需营养素或营养因子，并且神经元存活需要神经末梢摄取该因子。这一假
设在 1970 年代得到了戏剧性的证实，当时列维-蒙塔尔奇尼和斯坦利 · 科恩纯化了我们现在称为神经生长因子的
蛋白质，并表明这种蛋白质是由靶细胞产生的，并支持体外感觉神经元和交感神经元的存活。此外，发现针对神
经生长因子的中和抗体会导致体内交感神经元和感觉神经元的严重损失。
46.8.2 神经营养物质是研究最透彻的神经营养因子
神经生长因子的发现促使人们开始寻找其他神经营养因子。今天，我们知道有十几种促进神经元存活的分
泌因子。研究最多的是与神经生长因子相关的蛋白，被称为神经营养蛋白家族。
有 4 种主要的神经营养因子：神经生长因子本身、脑源性神经营养因子以及神经营养因子-3 和 神经营养因
子-4。其他促进神经元存活的蛋白质类别包括转化生长因子 β 家族成员、白细胞介素 6 相关细胞因子、成纤维
细胞生长因子，甚至我们之前遇到的某些诱导信号（骨形态发生蛋白和刺猬蛋白）。如图 46.8.3 所示，其他神经
营养因子，特别是胶质细胞源性神经营养因子家族的成员，负责不同类型的感觉神经元和交感神经元的存活。
1014
46.8 神经元的存活受来自神经元靶标的神经营养信号的调节
1148 Part VII / Development and the Emergence of Behavior
运动
神经元
肢体缺失
(10% 存活)
正常
(50% 存活
)
额外的肢体
(75% 存活)
正常
(50% 存活)
运动神经元生成 (100%)
麻痹
(75% 存活)
运动神经元死亡（细胞凋亡）
A 切除发育中的肢芽 C 神经肌肉麻痹
（箭毒处理）
B 外肢芽移植
Figure 46–14 The survival of motor
neurons depends on signals pro-
vided by their muscle targets. The
role of the muscle target in motor
neuron survival was demonstrated by
Viktor Hamburger in a classic series of
experiments performed on the chick
embryo. (Adapted from Purves and
Lichtman 1985.)
A.A limb bud was removed from a
2.5-day-old chick embryo soon after
the arrival of motor nerves. A section
of the lumbar spinal cord 1 week later
reveals few surviving motor neurons
on the deprived side of the spinal
cord. The number of motor neurons
on the contralateral side with an intact
limb is normal.
B.An extra limb bud was grafted adja-
cent to a host limb prior to the normal
period of motor neuron death. A sec-
tion of the lumbar spinal cord 2 weeks
later shows an increased number of
limb motor neurons on the side with
the extra limb.
C.Blockade of nerve-muscle activity
with the toxin curare, which blocks
acetylcholine receptors, rescues many
motor neurons that would otherwise
die. Curare may act by enhancing the
release of trophic factors from inac-
tive muscle.
dozen secreted factors that promote neuronal survival.
The best-studied are related to NGF and are called the
neurotrophin family.
There are four main neurotrophins: NGF itself,
brain-derived neurotrophic factor (BDNF), and neuro-
trophins-3 and -4 (NT-3 and NT-4). Other classes of pro-
teins that promote neuronal survival include members
of the transforming growth factor β family, the inter-
leukin-6–related cytokines, fibroblast growth factors,
and even certain inductive signals we encountered
earlier (BMPs and hedgehogs). Other neurotrophic
factors, notably members of the glial cell line–derived
neurotrophic factor (GDNF) family, are responsible for
the survival of different types of sensory and sympa-
thetic neurons (Figure 46–16).
Neurotrophins interact with two major classes of
receptors, the Trk receptors and p75. Neurotrophins pro-
mote cell survival through activation of Trk receptors.
The Trk family comprises three membrane-spanning
tyrosine kinases named TrkA, TrkB, and TrkC, each of
which exists as a dimer (Figure 46–17).
Much is now known about the intracellular signal-
ing pathways activated by binding of neurotrophins to
Trks. As with other tyrosine kinase receptors, the binding
of neurotrophins to Trk receptors leads to dimerization of
the Trk proteins. Dimerization results in phosphorylation
of specific tyrosine residues in the activation loop of the
kinase domain. This phosphorylation leads to a confor-
mational change in the receptor and to phosphorylation
of tyrosine residues that serve as docking sites for adaptor
proteins. The adaptors then trigger production of second
messengers that both promote the survival of neurons
and trigger their maturation. These divergent biological
responses involve different intracellular signaling path-
ways: neuronal differentiation largely via the mitogen-
activated protein kinase (MAPK) enzymatic pathways
and survival largely via the phosphatidylinositol-3 kinase
pathway (Figure 46–18).
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1148 10/12/20 8:25 AM
图 46.8.1: 运动神经元的存活取决于其目标肌肉提供的信号。维克多 · 汉堡在对鸡胚进行的一系列经典实验中证
明了肌肉目标在运动神经元存活中的作用
[395]
。A. 在运动神经到达后不久，从 2.5 天大的鸡胚中取出肢芽。1 周
后的一段腰椎脊髓显示，在脊髓被剥夺的一侧几乎没有幸存的运动神经元。肢体完整的对侧运动神经元数量正
常。B. 在正常的运动神经元死亡期之前，将一个额外的肢芽移植到宿主肢体附近。2 周后的一段腰椎脊髓显示多
肢一侧的肢体运动神经元数量增加。C. 用箭毒毒素阻断神经肌肉活动，它可以阻断乙酰胆碱受体，挽救许多否
则会死亡的运动神经元。箭毒可能通过增强非活动肌肉中营养因子的释放来发挥作用。
1015
46.8 神经元的存活受来自神经元靶标的神经营养信号的调节
Chapter 46 / Differentiation and Survival of Nerve Cells 1149
Figure 46–15 The neurotrophic factor
hypothesis.
A.Neurons extend their axons to target
cells, which secrete low levels of neuro-
trophic factors. (For simplicity, only one
target cell is shown.) The neurotrophic
factor binds to specific receptors and is
internalized and transported to the cell
body, where it promotes neuronal survival.
B.Neurons that fail to receive adequate
amounts of neurotrophic factor die through
a program of cell death termed apoptosis.
Figure 46–16 Particular neurotrophic factors promote the
survival of distinct populations of dorsal root ganglion
neurons. Proprioceptive sensory neurons that innervate
muscle spindles depend on neurotrophin-3 (N T- 3 ); nociceptive
neurons that innervate skin depend on nerve growth factor
(NGF) and neurturin; mechanoreceptive neurons that innervate
Merkel cells depend on NT-3; and those that innervate hair
follicles depend on neurotrophin-4 and -5 (NT-4/-5) and brain-
derived neurotrophic factor. Motor neurons depend on glial
cell line–derived neurotrophic factor (GDNF) and other fac-
tors. Sympathetic neurons depend on NGF, NT-3, and GDNF.
(Adapted from Reichardt and Fariñas 1997.)
A
神经元接近目标
退化的神经元
神经营养因子
靶源
神经营养因子
供应有限
B
Skin
Free nerve
endings
Hair
follicle
Merkel cell
Viscera
Sympathetic
ganglion
neuron
Cutaneous
sensory
neurons
Muscle sensory
neuron
Motor
DRG
DRG
neuron
NT-3
NT-3
Muscle
spindle
GDNF
NGF
NT-3
NT-4/-5
NGFGDNF
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1149 10/12/20 8:25 AM
图 46.8.2: 神经营养因子假说。A. 神经元将其轴突延伸至靶细胞，靶细胞分泌低水平的神经营养因子（为简单起
见，只显示了一个靶细胞）。神经营养因子与特定受体结合并被内化并运输到细胞体，在那里它促进神经元存活。
B. 神经元无法获得足量的神经营养因子，通过称为细胞凋亡的细胞死亡程序进行死亡。
1016
46.8 神经元的存活受来自神经元靶标的神经营养信号的调节
Chapter 46 / Differentiation and Survival of Nerve Cells 1149
Figure 46–15 The neurotrophic factor
hypothesis.
A.Neurons extend their axons to target
cells, which secrete low levels of neuro-
trophic factors. (For simplicity, only one
target cell is shown.) The neurotrophic
factor binds to specific receptors and is
internalized and transported to the cell
body, where it promotes neuronal survival.
B.Neurons that fail to receive adequate
amounts of neurotrophic factor die through
a program of cell death termed apoptosis.
Figure 46–16 Particular neurotrophic factors promote the
survival of distinct populations of dorsal root ganglion
neurons. Proprioceptive sensory neurons that innervate
muscle spindles depend on neurotrophin-3 (N T- 3 ); nociceptive
neurons that innervate skin depend on nerve growth factor
(NGF) and neurturin; mechanoreceptive neurons that innervate
Merkel cells depend on NT-3; and those that innervate hair
follicles depend on neurotrophin-4 and -5 (NT-4/-5) and brain-
derived neurotrophic factor. Motor neurons depend on glial
cell line–derived neurotrophic factor (GDNF) and other fac-
tors. Sympathetic neurons depend on NGF, NT-3, and GDNF.
(Adapted from Reichardt and Fariñas 1997.)
A
Neurons approach target
Degenerating neuron
Target source of
neurotrophic factor
Limited supply of
neurotrophic factor
B
皮肤
游离神经
末梢
毛囊
梅克尔细胞
内脏
交感
神经节
神经元
皮肤感觉
神经元
肌肉感觉
神经元
运动
神经元
背根
神经节
背根
神经节
神经营
养因子-3
肌梭
胶质细胞源性
神经营养因子
神经生长因子
NT-3
NT-4/-5
胶质细
胞源性
神经营
养因子
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1149 10/12/20 8:25 AM
神经生长因子
神经营
养因子-3
图 46.8.3: 特定的神经营养因子促进不同群体的背根神经节神经元的存活。支配肌梭的本体感觉神经元依赖于神
经营养因子-3；支配皮肤的伤害性神经元依赖于神经生长因子和神经营养素；支配梅克尔细胞的机械感受神经元
依赖于 神经营养因子-3；那些支配毛囊的细胞依赖于神经营养因子-4 和 神经营养因子-5 以及脑源性神经营养因
子。运动神经元依赖于胶质细胞源性神经营养因子和其他因素。交感神经元依赖于神经生长因子、神经营养因
子-3 和 胶质细胞源性神经营养因子
[396]
。
1017
46.8 神经元的存活受来自神经元靶标的神经营养信号的调节
神经营养蛋白与两大类受体相互作用，即酪氨酸激酶受体和 p75。神经营养蛋白通过激活酪氨酸激酶受体促
进细胞存活。如图 46.8.5 所示，酪氨酸激酶家族包含 3 种跨膜酪氨酸激酶，名为酪氨酸激酶 A、酪氨酸激酶 B 和
酪氨酸激酶 C，每一种都以二聚体形式存在。
现在人们对神经营养蛋白与酪氨酸激酶结合激活的细胞内信号通路了解很多。与其他酪氨酸激酶受体一样，
神经营养蛋白与酪氨酸激酶受体的结合导致酪氨酸激酶蛋白的二聚化。二聚化导致激酶结构域激活环中特定酪
氨酸残基的磷酸化。这种磷酸化导致受体的构象变化和作为衔接蛋白对接位点的酪氨酸残基的磷酸化。然后适
配器触发第二信使的产生，这既促进神经元的存活又触发它们的成熟。如图 46.8.4 所示，这些不同的生物反应
涉及不同的细胞内信号传导通路：神经元分化主要通过有丝分裂原活化蛋白激酶酶促通路，而存活主要通过磷
脂酰肌醇 3 激酶通路。
1150 Part VII / Development and the Emergence of Behavior
Figure 46–17 Neurotrophins and their recep-
tors.Each of the three main neurotrophins
interacts with a different transmembrane
tyrosine kinase receptor (Trk). In addition, all
three neurotrophins can bind to the low-affinity
neurotrophin receptor p75. (Abbreviations:
BDNF, brain-derived neurotrophic factor; NGF,
nerve growth factor; N T- 3 , neurotrophin-3.)
A fourth neurotrophin, NT-4, is not shown.
(Adapted from Reichardt and Fariñas 1997.)
Figure 46–18 Binding of nerve growth factor to the TrkA
receptor activates alternative intracellular signaling path-
ways. The binding of nerve growth factor (NGF) induces
dimerization of the TrkA receptor, which triggers its phospho-
rylation at many different residues. Phosphorylation of TrkA
results in the recruitment of the adaptor proteins SHC, GRB2,
and SOS. The additional recruitment of FRS2 to this complex
(left) activates a Ras kinase signaling pathway that promotes
neuronal differentiation. In the absence of FRS2 (right), the
complex activates a phosphatidylinositol-3 kinase (PI3-K) path-
way that promotes neuronal survival. (Abbreviations: Akt/PKB,
protein kinase B; MAPK, mitogen-activated protein kinase;
MEK, mitogen-activated/ERK kinase; P, phosphate.)
TrkA TrkB TrkC p75
NGF BDNF NT-3 NGF BDNF NT-3
酪氨酸激酶A
SHC SHC SHC
SHC
SHC
FRS2
SOS
SOS
GRB2
GRB2
Ras
Raf
有丝分裂原活化
/ 细胞外信号调节激酶
有丝分裂原活化蛋白激酶
神经分化
PI3-K
PKB
Akt
神经元存活
P
P
P
P
神经生长因子
In contrast to the specificity of Trk receptor interac-
tions, all neurotrophins bind the receptor p75 (Figure
46–17). In some cases, p75 works along with Trk recep-
tors, tuning the affinity and specificity of Trks for their
neurotrophin ligands and thereby contributing to neu-
ronal survival. However, p75 leads a double life. It can
also bind unprocessed precursors of neurotrophins,
called proneurotrophins, and it can associate with
other membrane receptors called sortilins. Binding
of proneurotrophins to the p75/sortilin complex pro-
motes neuronal death. Receptor p75 is a member of the
tumor necrosis factor (TNF) receptor family and pro-
motes cell death by activating proteases of the caspase
family, which we discuss below.
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1150 10/12/20 8:25 AM
图 46.8.4: 神经生长因子与酪氨酸激酶 A 受体的结合会激活替代的细胞内信号通路。神经生长因子的结合诱导
酪氨酸激酶 A 受体的二聚化，从而触发其在许多不同残基处的磷酸化。酪氨酸激酶 A 的磷酸化导致衔接蛋白
SHC、GRB2 和 SOS 的募集。将 FRS2 额外募集到该复合体（左）会激活促进神经元分化的 Ras 激酶信号通路。
在没有 FRS2（右）的情况下，该复合物激活促进神经元存活的磷酸肌醇 3-激酶通路。
如图 46.8.5 所示，与酪氨酸激酶受体相互作用的特异性相反，所有神经营养蛋白都与受体 p75 结合。在某些
情况下，p75 与酪氨酸激酶受体一起工作，调整酪氨酸激酶对其神经营养蛋白配体的亲和力和特异性，从而促进
神经元存活。然而，p75 却过着双重生活。它还可以结合未加工的神经营养蛋白前体，称为原神经营养蛋白，并
且可以与其他称为分选蛋白的膜受体结合。神经营养素与 p75/sortilin 复合物的结合促进神经元死亡。受体 p75
1018
46.8 神经元的存活受来自神经元靶标的神经营养信号的调节
是肿瘤坏死因子受体家族的成员，通过激活半胱天冬酶家族的蛋白酶来促进细胞死亡，我们将在下面讨论。
1150 Part VII / Development and the Emergence of Behavior
Figure 46–17 Neurotrophins and their recep-
tors.Each of the three main neurotrophins
interacts with a different transmembrane
tyrosine kinase receptor (Trk). In addition, all
three neurotrophins can bind to the low-affinity
neurotrophin receptor p75. (Abbreviations:
BDNF, brain-derived neurotrophic factor; NGF,
nerve growth factor; N T- 3 , neurotrophin-3.)
A fourth neurotrophin, NT-4, is not shown.
(Adapted from Reichardt and Fariñas 1997.)
Figure 46–18 Binding of nerve growth factor to the TrkA
receptor activates alternative intracellular signaling path-
ways. The binding of nerve growth factor (NGF) induces
dimerization of the TrkA receptor, which triggers its phospho-
rylation at many different residues. Phosphorylation of TrkA
results in the recruitment of the adaptor proteins SHC, GRB2,
and SOS. The additional recruitment of FRS2 to this complex
(left) activates a Ras kinase signaling pathway that promotes
neuronal differentiation. In the absence of FRS2 (right), the
complex activates a phosphatidylinositol-3 kinase (PI3-K) path-
way that promotes neuronal survival. (Abbreviations: Akt/PKB,
protein kinase B; MAPK, mitogen-activated protein kinase;
MEK, mitogen-activated/ERK kinase; P, phosphate.)
酪氨酸激酶A
酪氨酸激酶
B
酪氨酸激酶
C
p75
神经生长因子
脑源性
神经营养因子
神经营养因子
-3
神经
生长
因子
TrkA
SHC SHC SHC
SHC
SHC
FRS2
SOS
SOS
GRB2
GRB2
Ras
Raf
MEK
MAPK
Neuronal
differentiation
PI3-K
PKB
Akt
Neuronal
survival
P
P
P
P
NGF
In contrast to the specificity of Trk receptor interac-
tions, all neurotrophins bind the receptor p75 (Figure
46–17). In some cases, p75 works along with Trk recep-
tors, tuning the affinity and specificity of Trks for their
neurotrophin ligands and thereby contributing to neu-
ronal survival. However, p75 leads a double life. It can
also bind unprocessed precursors of neurotrophins,
called proneurotrophins, and it can associate with
other membrane receptors called sortilins. Binding
of proneurotrophins to the p75/sortilin complex pro-
motes neuronal death. Receptor p75 is a member of the
tumor necrosis factor (TNF) receptor family and pro-
motes cell death by activating proteases of the caspase
family, which we discuss below.
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1150 10/12/20 8:25 AM
脑源性
神经营
养因子
神经营
养因子-3
图 46.8.5: 神经营养因子及其受体。3 种主要神经营养蛋白中的每一种都与不同的跨膜酪氨酸激酶相互作用。此
外，所有 3 种神经营养蛋白都可以与低亲和力神经营养蛋白受体 p75 结合
[396]
。
神经营养蛋白信号通过一个涉及与酪氨酸激酶受体结合的神经营养蛋白复合物内化的过程从轴突末端传递
到神经元的细胞体。这种复合物的逆行运输发生在一类称为信号内体的内吞囊泡中。这些囊泡的运输将激活的
酪氨酸激酶受体带入细胞区室，从而激活神经元存活、成熟和突触分化所必需的信号通路和转录程序。
对于中枢神经系统中的神经元，情况更为复杂。例如，运动神经元的存活不依赖于单一的神经营养因子。相
反，不同类别的运动神经元需要由肌肉或外周神经胶质细胞表达的神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子
和类白细胞介素-6 蛋白。这些神经元类别的存活取决于轴突对局部神经营养因子的暴露。
46.8.3 神经营养因子抑制潜伏细胞死亡程序
神经营养因子曾被认为通过以有益的方式刺激神经细胞的新陈代谢来促进神经细胞的存活，因此得名。然
而，现在很明显，神经营养因子抑制了身体所有细胞（包括神经元）中存在的潜在死亡程序。
这种生化通路可以被认为是一种自杀程序。一旦它被激活，细胞就会因细胞凋亡而死亡：它们聚集起来，形
成气泡，浓缩染色质，并分裂细胞核。凋亡性细胞死亡与坏死不同，坏死通常由急性外伤引起，并且涉及细胞膜
的快速裂解而不激活细胞死亡程序。
第一个线索是，剥夺神经营养因子会通过释放活跃的生化程序来杀死神经元，这是从评估核糖核酸和蛋白
质合成抑制后神经元存活率的研究中得出的。研究发现，将交感神经元暴露于蛋白质合成抑制剂可防止由去除
神经生长因子引发的交感神经元死亡。这些结果引发了这样的想法，即神经元有能力合成致命的蛋白质，而神
经生长因子会阻止它们的合成，从而抑制内源性细胞死亡程序。
对内源性细胞死亡程序的生化性质的重要见解来自线虫秀丽隐杆线虫的遗传研究。在秀丽隐杆线虫的发育
过程中，会产生精确数量的细胞，并死掉固定数量的这些细胞（胚胎与胚胎之间的数量相同）。这些发现促使
人们对阻断或增强细胞死亡的基因进行筛选，从而鉴定出细胞死亡基因。其中 2 个基因（细胞死亡-3 和细胞死
亡-4），是神经元死亡所必需的；如果没有它们，每一个注定要死亡的细胞都会存活下来。
如图 46.8.6 所示，第三个基因 细胞死亡-9 是生存所必需的，它通过拮抗 细胞死亡-3 和 细胞死亡-4 的活性
发挥作用。因此，在没有 细胞死亡-9 的情况下，许多额外的细胞会死亡，即使这些死亡仍然依赖于 细胞死亡-3
和 细胞死亡-4 活性。
1019
46.8 神经元的存活受来自神经元靶标的神经营养信号的调节
Chapter 46 / Differentiation and Survival of Nerve Cells 1151
Figure 46–19 Neurons and other cells express a conserved
death program.Different cellular insults trigger a genetic cas-
cade that involves a series of death effector genes. These death
genes and pathways have been conserved in the evolution
of species from worms to humans. The core death pathway
activates a set of proteolytic enzymes, the caspases. Caspases
cleave many downstream and essential protein substrates
(see Figure 46–20), resulting in the death of cells by a process
termed apoptosis. Genetic analysis of the worm Caenorhabditis
elegans indicates that the Ced-9 protein acts upstream and
inhibits the activity of Ced-4 and Ced-3, two proteins that pro-
mote cell death. Many vertebrate homologs of Ced-9, the Bcl-2
family of proteins, have been identified. Some of these pro-
teins, such as Bcl-2 itself, inhibit cell death, but others promote
cell death by antagonizing the actions of Bcl-2. The Bcl-2 class
proteins act upstream of Apaf-1 (a vertebrate homolog of
Ced-4) and the caspases (vertebrate homologs of Ced-3).
Neurotrophin signaling is relayed from the axon
terminal to the cell body of the neuron through a process
that involves internalization of a complex of neurotro-
phin bound to Trk receptors. The retrograde transport
of this complex occurs in a class of endocytotic vesi-
cles called signaling endosomes. The transport of these
vesicles brings activated Trk receptors into cellular
compartments able to activate signaling pathways and
transcriptional programs essential for neuronal sur-
vival, maturation, and synaptic differentiation.
The picture is more complex for neurons in the
central nervous system. The survival of motor neurons,
for example, is not dependent on a single neurotrophic
factor. Instead, different classes of motor neurons
require neurotrophins, GDNF, and interleukin-6–like
proteins expressed by muscles or peripheral glial cells.
The survival of these neuronal classes depends on the
exposure of axons to local neurotrophic factors.
Neurotrophic Factors Suppress a Latent Cell
Death Program
Neurotrophic factors were once believed to promote
the survival of neural cells by stimulating their metab-
olism in beneficial ways, hence their name. It is now
evident, however, that neurotrophic factors suppress
a latent death program present in all cells of the body,
including neurons.
This biochemical pathway can be considered a sui-
cide program. Once it is activated, cells die by apopto-
sis (Greek, falling away): They round up, form blebs,
condense their chromatin, and fragment their nuclei.
Apoptotic cell deaths are distinguishable from necro-
sis, which typically results from acute traumatic injury
and involves rapid lysis of cell membranes without
activation of the cell death program.
The first clue that deprivation of neurotrophic fac-
tors kills neurons by unleashing an active biochemical
program emerged from studies that assessed neuronal
survival after inhibition of RNA and protein synthesis.
Exposure of sympathetic neurons to protein synthesis
inhibitors was found to prevent the death of sympa-
thetic neurons triggered by removal of NGF. These
results sparked the idea that neurons have the ability
to synthesize proteins that are lethal and that NGF pre-
vents their synthesis, thereby suppressing an endog-
enous cell death program.
Key insights into the biochemical nature of the
endogenous cell death program emerged from genetic
studies of the nematode Caenorhabditis elegans. During
the development of C. elegans, a precise number of cells
is generated and a fixed number of these cells die—the
same number from embryo to embryo. The findings
prompted a screen for genes that block or enhance
cell death, which led to the identification of the cell
death (ced) genes. Two of these genes, ced-3 and ced-4,
are needed for the death of neurons; in their absence,
every one of the cells destined to die instead survives.
A third gene, ced-9, is needed for survival and works
by antagonizing the activities of ced-3 and ced-4 (Figure
46–19). Thus, in the absence of ced-9, many additional
cells die, even though these deaths still depend on
ced-3 and ced-4 activity.
The cell death pathway in C. elegans has been con-
served in mammals. Similar proteins and pathways
control the apoptotic death of central and peripheral
neurons, indeed of all developing cells. The worm
ced-9 gene encodes a protein that is related to mem-
bers of the mammalian Bcl-2 family, which protect
死亡
信号
细胞死亡
人类
C.
线虫
Egl-1
抗凋亡基因
Ced-4
Ced-3
BADBcl-2
Apaf-1
半胱天冬酶
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1151 10/12/20 8:25 AM
图 46.8.6: 神经元和其他细胞表达一种保守的死亡程序。不同的细胞损伤会触发涉及一系列死亡效应基因的遗传
级联反应。这些死亡基因和通路在从蠕虫到人类的物种进化过程中得到了保护。核心死亡通路激活一组蛋白水
解酶，即半胱天冬酶。如图 46.8.7 所示，半胱天冬酶切割许多下游和必需的蛋白质底物，导致细胞通过称为细胞
凋亡的过程死亡。对秀丽隐杆线虫的遗传分析表明，抗凋亡蛋白作用于上游并抑制 Ced-4 和 Ced-3 这 2 种促进细
胞死亡的蛋白质活性。抗凋亡基因的许多脊椎动物同源物，即 B 细胞淋巴瘤-2 基因蛋白家族，已被鉴定。其中一
些蛋白质（例如 B 细胞淋巴瘤-2 基因本身）会抑制细胞死亡，但其他蛋白质会通过拮抗 B 细胞淋巴瘤-2 基因的
作用来促进细胞死亡。B 细胞淋巴瘤-2 基因类蛋白作用于凋亡蛋白酶激活因子 1（Ced-4 的脊椎动物同系物）和
半胱天冬酶（Ced-3 的脊椎动物同系物）的上游。
1020
46.8 神经元的存活受来自神经元靶标的神经营养信号的调节
1152 Part VII / Development and the Emergence of Behavior
Figure 46–20 Neurotrophic factors suppress caspase
activation and cell death.(Adapted from Jesenberger and
Jentsch 2002.)
A.Two types of pathways trigger cell death: extrinsic activation
of surface membrane death receptors and intrinsic activation of
a mitochondrial pathway. Both pathways result in activation of
caspases such as caspase-8 and caspase-9, which initiate a
proteolytic cleavage cascade that converges at the level of
caspase-3 activation. Cleavage of the caspase precursor
removes the caspase prodomain and produces a proteolytically
active enzyme conformation.
The extrinsic pathway involves activation of death receptors
by ligands such as tumor necrosis factor receptor 1 or
Fas/CD95. The intrinsic pathway involves stress-induced signals
such as DNA damage that initiate the release of cytochrome c
from the mitochondrial intermembrane space. Cytochrome c
binds to Apaf-1 and recruits and activates caspase-9.
B.Binding of neurotrophins to Trk receptors recruits the PI3
kinase pathway and Akt and suppresses the cell death pathway
by inhibiting caspase-9. This pathway is inhibited in developing
neurons by neurotrophic factors, explaining why withdrawal of
these factors leads to apoptosis. (Abbreviations: NGF, nerve
growth factor; P, phosphate.)
半胱天冬酶-8
内在
死亡
信号
脱氧核糖核酸
断裂染色质凝聚
外在
死亡
信号
细胞色素 c
线粒体
Apaf-1
半胱天冬酶-9
半胱天冬酶-3
细胞死亡
AB
细胞色素 c
线粒体
Apaf-1
半胱天冬酶-9
半胱天冬酶-3
细胞死亡
Akt
PI3
脱氧核糖核酸
断裂染色质凝聚
酪氨酸
激酶A
神经生长因子
P
P
P
P
lymphocytes and other cells from apoptotic death. The
worm ced-3 gene encodes a protein closely related to a
class of mammalian cysteine proteases called caspases.
The worm ced-4 gene encodes a protein that is func-
tionally related to a mammalian protein called apopto-
sis activating factor-1 (Apaf-1).
The mammalian apoptotic cell death pathway
works in a way that resembles the worm pathway
(Figure 46–20). The morphological and histochemical
changes that accompany the apoptosis of mamma-
lian cells result from the activation of caspases, which
cleave specific aspartic acid residues within cellular
Kandel-Ch46_1130-1155.indd 1152 10/12/20 8:25 AM
内在
死亡
信号
图 46.8.7: 神经营养因子抑制半胱天冬酶活化和细胞死亡
[397]
。A. 2 种类型的通路触发细胞死亡：表面膜死亡受
体的外在激活和线粒体通路的内在激活。这 2 种通路都会导致 半胱天冬酶-8 和 半胱天冬酶-9 等 半胱天冬酶的
激活，从而启动蛋白水解切割级联反应，该级联反应会聚在 半胱天冬酶-3 激活水平。半胱天冬酶前体的切割去
除半胱天冬酶前结构域并产生蛋白水解活性酶构象。外在通路涉及配体激活死亡受体，例如肿瘤坏死因子受体
1 或 Fas/CD95。内在通路涉及应激诱导的信号，例如脱氧核糖核酸损伤，这些信号启动线粒体膜间隙释放细胞
色素 c。细胞色素 c 与凋亡蛋白酶激活因子 1 结合并募集和激活半胱天冬酶-9。B. 神经营养蛋白与酪氨酸激酶受
体的结合会募集磷酸肌醇 3-激酶通路和蛋白激酶 B，并通过抑制 半胱天冬酶-9 来抑制细胞死亡通路。该通路在
神经元发育过程中被神经营养因子抑制，这解释了为什么这些因子的消除会导致细胞凋亡。
1021
46.9 要点
秀丽隐杆线虫中的细胞死亡通路在哺乳动物中是保守的。类似的蛋白质和通路控制着中枢神经元和外周神
经元的凋亡，实际上是所有发育中细胞的凋亡。蠕虫 细胞死亡-9 基因编码一种与哺乳动物 B 细胞淋巴瘤-2 基因
家族成员相关的蛋白质，可保护淋巴细胞和其他细胞免于凋亡。蠕虫 细胞死亡-3 基因编码的蛋白质与一类称为
半胱天冬酶的哺乳动物半胱氨酸蛋白酶密切相关。蠕虫 细胞死亡-4 基因编码一种蛋白质，该蛋白质在功能上与
一种称为凋亡蛋白酶激活因子 1 的哺乳动物蛋白质相关。
如图 46.8.7 所示，哺乳动物细胞凋亡通路的工作方式类似于蠕虫通路。伴随哺乳动物细胞凋亡的形态学和
组织化学变化是由半胱天冬酶的激活引起的，半胱天冬酶切割细胞蛋白质中的特定天冬氨酸残基。两类半胱天
冬酶调节细胞凋亡：启动子半胱天冬酶和效应半胱天冬酶。启动半胱天冬酶（半胱天冬酶-8、半胱天冬酶-9 和 半
胱天冬酶-10）切割并激活效应半胱天冬酶。效应半胱天冬酶（半胱天冬酶-3 和 半胱天冬酶-7）裂解其他蛋白质
底物，从而触发细胞凋亡过程。细胞中可能有 1% 的蛋白质用作效应半胱天冬酶的底物。它们的裂解通过多种通
路促进神经元凋亡：通过蛋白水解级联的激活、修复失活、脱氧核糖核酸裂解、线粒体透化和吞噬作用的启动。
哺乳动物神经元的存活取决于 B 细胞淋巴瘤-2 基因蛋白家族的抗凋亡和促凋亡成员之间的平衡。一些 B 细
胞淋巴瘤-2 基因蛋白如 BAX 和 BAK 增加线粒体外膜的通透性，导致细胞色素 c 等促凋亡蛋白释放到细胞质中。
细胞色素 c 的释放诱导凋亡蛋白酶激活因子 1 结合并激活 半胱天冬酶-9，导致效应 半胱天冬酶的裂解和激活。
如图 46.8.7B 所示，神经营养因子与其酪氨酸激酶受体的结合被认为会导致蛋白质底物的磷酸化，从而促进 B 细
胞淋巴瘤-2 基因样活性。因此，从神经元中撤出神经营养因子会改变 B 细胞淋巴瘤-2 基因家族从抗凋亡到促凋
亡成员的平衡，从而触发神经元的死亡。
许多细胞损伤也会激活半胱天冬酶细胞死亡程序，包括脱氧核糖核酸损伤和缺氧。细胞外配体对细胞表面
死亡受体（如肿瘤坏死因子受体家族成员 Fas）的激活导致半胱天冬酶-8 或 半胱天冬酶-10 的激活以及死亡效应
蛋白（如含 Fas 关联死亡域蛋白）的募集。将启动子半胱天冬酶募集到含 Fas 关联死亡域蛋白复合物会导致效应
子半胱天冬酶的激活。由于许多神经退行性疾病会导致细胞凋亡，因此抑制半胱天冬酶的药理学策略正在研究
中。
46.9 要点
1. 神经管心室表面附近的干细胞分裂以扩张神经上皮。然后进一步分裂产生中枢神经系统的神经元和神经
胶质细胞以及放射状神经胶质细胞。
2. 放射状神经胶质的突起从脑室延伸至软脑膜表面。放射状胶质细胞继续分裂形成神经元和星形胶质细胞。
在皮层中，它们还充当新生兴奋性神经元迁移到适当层的支架。
3. 神经元和胶质细胞命运之间的选择是由 Delta 家族配体到邻近细胞上 Notch 家族受体的信号决定的。最
初，细胞同时表达 Notch 和 Delta。Notch 的激活导致神经胶质细胞的命运，下调 Delta，这反过来又减弱了邻近
Notch 的活性，促进它们分化为神经元。
4. 当皮层主要（兴奋性）神经元沿着放射状胶质细胞迁移时，它们以由内而外的顺序形成皮层层（第六层
在第五层之前形成，依此类推）。迁移中断是导致智力障碍和癫痫的原因之一。
5. 与兴奋性神经元不同，前脑中间神经元在皮层下的神经节隆突中产生，然后切向迁移到皮层、基底神经
节和其他前脑结构中。
6. 神经嵴细胞从神经管背侧尖端的源头迁移通过体节和间充质，形成感觉和自主神经元和神经胶质细胞，以
及几种非神经细胞类型。
7. 对于主要神经元、中间神经元和外周神经元，沿迁移路径遇到的内在差异和线索相互作用以诱导不同转
录因子组合的表达。然后转录程序导致发育中的神经元多样化为多个类别和类型。
8. 与低等哺乳动物相比，灵长类动物，尤其是人类大脑的复杂性更高，部分原因是神经元祖细胞的数量更
多，包括第二种类型的放射状神经胶质细胞。
9. 人类大脑研究能力的最新进展是发现可以从干细胞中产生称为大脑类器官的复杂神经元集合。尽管它们
无法获得成熟皮层的特征，但它们能够分析早期大脑发育及其疾病的某些方面，并可能有助于测试可能的治疗
方法。
1022
46.9 要点
10. 神经元使用的神经递质被确定为转录程序的一部分，该程序赋予每种神经元类型以其定义特征。然而，
在某些情况下，包括电活动模式和荷尔蒙环境在内的外在因素会导致递质切换。
11. 神经系统产生的神经元数量是成年期存活神经元的 2 倍。多余的部分被从无脊椎动物到人类都保存下来
的细胞死亡程序消除。
12. 营养因子在决定群体中哪些神经元存活或死亡方面起着至关重要的作用。他们通过控制细胞死亡程序来
控制生存。在某些情况下，神经元似乎会竞争有限的神经营养因子；那些在竞争中失败的细胞会激活细胞死亡
程序。
13. 体内产生多种营养因子，每一种只控制某些神经元类型的命运。研究最透彻的称为神经营养因子（神经
生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养因子 3 和神经营养因子 4），结合并激活称为酪氨酸激酶受体的激酶。
1023